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Diseño de formulaciones mejoradas

TEMA DE PORTADA: FORMULACIONES MEJORADAS



Adeline Siew

El diseño experimental juega un papel crucial en el proceso de mejora del desarrollo de la formulación.

El proceso, equipo y tecnología para desarrollar y fabricar formas farmacéuticas sólidas orales están bien definidos. Sin embargo, el diseño de una formulación de fármaco que alcanza las propiedades deseadas del perfil de interés tanto en magnitud como en robustez es un problema de optimización multidimensional y generalmente restringido, observa Aaron Goodwin, investigador principal, Investigación y Desarrollo, Capsugel. El objetivo final en el desarrollo de la formulación es entregar al fármaco en el lugar correcto, en el momento adecuado, en la concentración adecuada para que se logre un efecto terapéutico beneficioso, explica John McDermott, director ejecutivo de optimización de productos farmacológicos, Quotient.

“Históricamente, el enfoque de la optimización de la formulación se ha puesto sobre el proceso de fabricación porque las moléculas y los requisitos de entrega de fármacos eran discutiblemente más directos,” dice McDermott. Sin embargo, señala que la mayoría de las nuevas entidades químicas que entran en el proceso de desarrollo tienen a menudo propiedades fisicoquímicas complejas que requieren tecnologías de formulación permitidas para superar los desafíos de solubilidad y/o permeabilidad o una tecnología de liberación modificada para lograr un régimen de tratamiento adecuado o protegen a los pacientes de eventos adversos asociados con concentraciones plasmáticas máximas. “En todos estos casos, la optimización de la composición de la formulación es esencial para asegurar la entrega exitosa y consistente del fármaco sin comprometer otros criterios, como el tamaño de la forma de dosificación o el desperdicio de fármacos valiosos.” dice.

Por lo tanto, es imperativo que la formulación clave y los parámetros del proceso sean identificados y seleccionados sobre la base de una evaluación cuantitativa de riesgos y apropiada para la fase con respecto a la forma de dosificación clínica que tiene propiedades adecuadas, afirma Goodwin. "Este enfoque es crucial para asegurar una alta probabilidad de alcanzar el perfil farmacocinético objetivo (PK) y por lo tanto la eficacia deseada y la seguridad del paciente, así como la fabricación y el costo.” dice.

Para cada producto farmacéutico, los parámetros que tienen que ser optimizados son diferentes, señala Ravinder Kodipyaka, director senior y jefe, I&D de formulación, Custom Pharmaceutical Services, Dr. Reddy´s Laboratories. “Por ejemplo, para una tableta simple de liberación inmediata fue granulada por vía húmeda, los parámetros clave de optimización para la formulación serían el punto final de granulación, distribución del tamaño de partícula de la mezcla, volumen del medio de granulación, contenido de humedad de la mezcla y distribución del tamaño del gránulo. Los parámetros clave del proceso para la optimización serían tiempo de mezclado, tiempo de granulación y parámetros de secado, entre otros.” dice. “Por otro lado, para una pastilla de liberación modificada recubierta con un polímero, los parámetros clave de optimización para la formulación serían la temperatura de formación de recubrimiento, uniformidad e integridad de la película y su impacto sobre la disolución del fármaco y la liberación del fármaco. Los parámetros clave del proceso para la optimización serían atomización por pulverización, temperatura del producto y control de la humedad."

Aunque los parámetros clave de cada fármaco son únicos para la molécula de fármaco y el desafío de administración individuales, hay varias métricas clave que son ubicuas durante el desarrollo de la forma farmacéutica solida oral, Goodwin señala -por ejemplo, la farmacocinética (típicamente determinada por las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco y la liberación del fármaco de la forma farmacéutica), la sustancia del fármaco y la estabilidad del producto, la conformidad del paciente, así como la capacidad de fabricación, el rendimiento de procesamiento y el costo. "Al establecer las relaciones entre los factores de formulación y de proceso y los parámetros clave identificados dentro de estas categorías, los formuladores pueden no sólo estudiar y abordar los riesgos potenciales para los parámetros clave, sino también entender los compromisos entre ellos para un cambio de formulación dado" dice.
Según Goodwin, un proceso típico de optimización para una formulación oral de forma farmacéutica sólida consiste en establecer relaciones multivariantes entre la formulación y los insumos de proceso (o factores) y las propiedades del producto de salida (o respuestas) de una manera cuantificable. "Básicamente, es necesario identificar los parámetros críticos, establecer rangos factibles, realizar experimentos según el diseño del estudio, y comprender los efectos de los factores de respuesta.” añade Kodipyaka.

"En general, el proceso de optimización se inicia durante la fase de prueba de concepto y continúa hasta la comercialización.” dice Goodwin. Un enfoque empírico de la optimización es común, observa Kodipyaka, pero hay un cambio rápido hacia el uso de modelos matemáticos y software que pueden proporcionar una visión sobre las variables del producto (dependientes o independientes), incluyendo identificación de restricciones/límites y el diseño del espacio experimental.

Parámetros clave a optimizar en el desarrollo y fabricación de formas farmacéuticas sólidas orales

Las formas farmacéuticas sólidas orales (típicamente tabletas y cápsulas) se fabrican usando procedimientos de fabricación convencionales tales como técnicas de mezclado directo o granulación, granulación por vía seca/compactación con rodillo o granulación en lecho fluido seguido de secado en lecho fluido, molienda, compresión y recubrimiento. Es importante entender los parámetros críticos de procesamiento (PCP) que impactan los atributos críticos de calidad (ACC). Los ACC que afectan el resultado final (es decir, eficacia terapéutica del producto farmacológico) usualmente son parámetros tales como disolución in vitro y estabilidad del producto farmacológico. La disolución in vitro del fármaco puede influir en la velocidad y extensión de la absorción del fármaco. Las propiedades de las sustancias farmacéuticas tales como el tamaño de partícula, morfología, dosificación y la carga del fármaco tienen un gran impacto en el proceso de mezclado y pueden influir en la homogeneidad de la sustancia farmacéutica en la mezcla. La mezcla es un proceso crítico que necesita ser optimizado y se considera un PCP que puede afectar la potencia del producto terminado. De manera similar, cada una de las técnicas de granulación tiene una etapa de procesamiento que podría causar variabilidad y tiene el potencial de impactar los ACC. Los parámetros clave que se deben optimizar (ver Tabla I en línea) dependerán de las propiedades del API, su estabilidad, dosis, carga de fármaco y otros factores.
 

 

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