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Potenciación de flujos de trabajo de bioproducción con tecnologías de automatización

TEMA DE PORTADA: BIOMANUFACTURA



Randi Hernandez

A medida que las presiones de costos se acumulan como resultado de múltiples productos biológicos desarrollados para la misma indicación, los fabricantes pueden aprovechar las eficiencias del proceso para mantener el valor de los productos heredados.

A medida que las patentes de fármacos de marca expiran lentamente y los fabricantes de biosimilares aparecen uno por uno, los fabricantes de productos heredados enfrentan serios obstáculos para mantener la cuota de mercado. La industria farmacéutica está siendo cada vez más presionada para encontrar nuevas maneras de ganar ventaja comercial para productos que no son biológicos de primera clase.

Una de las vías para combatir la competencia es el "enfoque Amgen"; Amgen ha optado por defender ferozmente su propiedad intelectual a través de una serie de demandas de alto riesgo que se ocupan de la interpretación de los requisitos de intercambio de información de la Ley de Competitividad e Innovación de Precios de Productos Biológicos (BPCIA, por sus siglas en inglés). Este enfoque se puede ver en los casos Amgen vs. Apotex y Amgen vs. Sandoz. De hecho, las agresivas tácticas legales de Amgen apuraron a Sanofi y Regeneron para impulsar un "fallo declaratorio de no infracción" por su anticuerpo monoclonal (mAb) Dupixent (dupilumab) en marzo de 2017 (1). Sanofi y Regeneron hicieron este movimiento antes de cualquier acción de Amgen, ya que Dupixent es un inhibidor de IL-4 y las compañías eran conscientes de que Amgen ha intentado obtener en el pasado la aprobación de un farmaco con este mecanismo de acción específico. Algunos podrían decir que Amgen está utilizando tácticas legales agresivas como una herramienta para proteger sus productos heredados y, en consecuencia, su flujo de ingresos.

Otras tácticas que los patrocinadores de los productos de referencia utilizan para extender el valor comercial de sus productos heredados incluyen la presentación de patentes que cubren nuevas formulaciones de un medicamento (una práctica conocida como evergreening o gestión del ciclo de supervivencia), pero estas nuevas formulaciones tienen que demostrar tener un resultado terapéutico mejorado, un perfil de seguridad mejorado o un efecto positivo en el apego del paciente (2). Además, las compañías farmacéuticas pueden agrupar sus medicamentos con otros en combinación para preservar algunos de los beneficios de la patente.

Si bien las estrategias antes mencionadas son bien conocidas en la industria, esto podría beneficiar a los fabricantes a revisar cómo se fabrican sus medicamentos -y no necesariamente cómo se patentan- para determinar maneras de mantener la rentabilidad de los productos más antiguos. Uno de estos nuevos enfoques de la industria se centra en mejorar la eficiencia de fabricación de los productos heredados.

La FDA asume la eficiencia de fabricación
Debido a que los procesos de fabricación están integrados en el proceso de aprobación del producto, los cambios significativos en la fabricación después de la aprobación deben ser aprobados por la FDA. Un ejemplo reciente de un cambio de este tipo, es el fármaco para VIH Prezista de Janssen, que fue el primer candidato a ser manejado por el Equipo de Tecnología Emergente (ETE) del Center for Drug Evaluation and Research (CDER), un grupo formado para manejar consultas sobre tecnología emergente en la fabricación farmacéutica y biotecnológica. En abril de 2016, la fabricación de Prezista (un farmaco de molécula pequeña) se convirtió de un proceso por lotes a un método completamente continuo después de la aprobación de la conversión por la FDA.

Según PhD N. Sarah Arden, de la Oficina de Productos de Biotecnología dentro de la Oficina de Calidad Farmacéutica (QPQ, por sus siglas en inglés) del CDER, que habló en BioNJ Manufacturing Breakfast el 30 de marzo de 2017, el proceso de conversión de Prezista redujo la huella de fabricación del farmaco de siete a dos habitaciones y redujo la producción de dos semanas a un día. PhD Doug Hausner, director asociado en el Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica de la Universidad Rutgers, dijo en la reunión de BioNJ que el cambio sólo tomó tres meses para completarse. Sin embargo, cabe señalar que debido a que Prezista es un medicamento de molécula pequeña, este tiempo de respuesta para la implementación puede no ser aplicable a productos biológicos.

El ETE alienta a los fabricantes farmacéuticos a postularse al programa para que la agencia pueda evaluar los enfoques adoptados por los fabricantes para mejorar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. Aunque Arden dijo que el enfoque del equipo -que ya se ha reunido aproximadamente 15 veces desde que este inició- es la fabricación continua, la impresión en 3D, el relleno aséptico novedoso y los nuevos sistemas de envase/cierre, los nuevos enfoques de automatización podrían ser elegibles para revisión de la agencia, si resultan en cambios materiales para la calidad del producto (3). La FDA escribió en el borrador de la guía de la ETE, "La solicitud planificada debe incluir uno o más elementos sujetos a evaluación de calidad para los cuales la agencia tiene experiencia de revisión o inspección limitada, donde la tecnología tiene el potencial para modernizar el cuerpo de conocimiento farmacéutico para apoyar procesos más robustos, predecibles o rentables. Ejemplos de tales elementos incluyen una innovadora o novedosa: 1. tecnología de fabricación de productos, tal como la forma farmacéutica; 2. proceso de fabricación (por ejemplo, diseño, ampliación y/o escala comercial) y/o 3. tecnología de pruebas" (4).

Durante la reunión, Arden dijo que las operaciones de la unidad conectada que componen las líneas continuas son "altamente dependientes de software de automatización para control y monitoreo." Este software de automatización -y los esfuerzos para optimizar la fabricación de productos biológicos heredados mediante la explotación de mejoras en la automatización- pueden ser el boleto ganador para los productos biológicos heredados para que se mantengan siendo rentables, incluso en procesos que son sólo parcialmente continuos (es decir, la perfusión corriente arriba). De hecho, las mejoras en el control y coordinación de la fabricación debido a la automatización mejorada podrían ayudar a acelerar la producción general y mejorar el desempeño operativo.

Por lo tanto, la incorporación de más soluciones de automatización para la fabricación de productos biológicos, puede ayudar a los patrocinadores de los productos de referencia a obtener una ventaja competitiva sobre los participantes biosimilares en el mercado. Los productos más antiguos, que no pueden ser inmediatamente candidatos factibles para una revisión totalmente continua -y pueden no ser elegibles para la protección extendida de patentes- pueden beneficiarse de mejoras en el control del proceso. La automatización podría ayudar a mantener los rendimientos consistentes, reducir el tiempo de liberación de lotes y permitir a fabricantes y organizaciones de fabricación por contrato aumentar la capacidad. "La repetibilidad, tiempo de comercialización, tendencia de datos y desviaciones reducidas de la variabilidad manual son algunas de las mejoras clave [de la automatización] en la fabricación de productos biológicos," señala Mike Smith, gerente de ventas de Zenith Technologies en EU.

No parece que la incorporación de una mayor automatización justificaría una solicitud de cambio posterior a la aprobación de la FDA, ya que probablemente los productos en sí no cambiarían por lote, pero cambiarían las técnicas de recopilación de datos que informan a los ingenieros sobre su fabricación. Sin embargo, un cambio que efectivamente incrementa la robustez del proceso -incluyendo uno que influya en la tasa de producción de fármacos- puede, constituir un cambio que necesitaría ser sometido a la aprobación de la FDA. Cabe señalar que, aunque algunos cambios requieren la aprobación de la FDA, otros que no necesariamente requieren una aprobación formal todavía deben ser reportados a la agencia.

Los fabricantes tienen que probar, con datos de validación, que los cambios de procedimiento no influyen en la potencia, sensibilidad, especificidad o pureza de un fármaco, según una guía de la FDA sobre cambios en una aplicación aprobada para ciertos productos biotecnológicos y biológicos sintéticos (5). Aunque los datos de lote (y otros datos) no se consideran una "condición establecida" que podría requerir notificarse a la FDA, las alteraciones a las condiciones establecidas -que podrían incluir cambios en los parámetros del proceso y sus rangos- usualmente requieren que los fabricantes alerten a la agencia (6). Por lo tanto, si se mejora la tasa de producción como resultado de una mayor automatización y la inclusión de sensores, ¿estaría garantizado el contacto con los funcionarios de la agencia?

La FDA fue cuidadosa de no decir demasiado sobre qué innovaciones tecnológicas serían o no serían elegibles para la revisión de la agencia: "Los criterios para determinar una tecnología emergente, se basan en el tipo de cambios de CMC (química, manufactura y datos control) que la compañía solicita y/o propone al ETE," dijo a esta publicación PhD Sau (Larry) Lee, subdirector y presidente de la FDA en la Oficina de Pruebas e Investigación/OPQ, en nombre del ETE. "Hay áreas tecnológicas en rápida evolución, por lo que las decisiones se toman sobre una base de casos específicos, después de evaluar la información relativa a la tecnología propuesta."

Smith resalta que "La automatización ha sido una parte de la fabricación farmacéutica/ biotecnológica durante muchos años; la documentación de CMC puede ser aprovechada en muchos casos." Él dice que la mayoría de las mejoras de automatización están reservadas para nuevos equipos, nuevas instalaciones, o expansiones, no conversiones. Señala que la validación de la FDA ya es parte de estas iniciativas.

La automatización también podría ser crucial para facilitar configuraciones de fabricación continua de extremo a extremo para productos biológicos. Cuando esta publicación hizo preguntas específicas a la FDA sobre cómo implementar mejor los principios de manufactura continua, Lee, de la FDA dijo: "Pre especificar enfoques o proporcionar recomendaciones prescriptivas a los fabricantes, o aparentar, puede no ser útil en esta área tecnológica en evolución donde los practicantes actuales proporcionan una amplia experiencia. Independientemente de la participación en el programa [ETE], en última instancia, es el papel del fabricante desarrollar tecnología basada en prácticas principios científicos y de ingeniería."

Los vendedores reconocen los beneficios de un mejor control de procesos
Muchos vendedores en el área de bioprocesamiento han estado trabajando para inyectar más automatización a sus procesos, ya sea mediante la asociación con empresas que se especializan en la automatización o comprando a estas empresas por completo. Los siguientes son algunos ejemplos de acuerdos recientes en esa área.

Thermo Fisher Scientific. Los jugadores en el área de bioprocesamiento han estado invirtiendo en soluciones mejoradas de automatización, integración de datos y sistemas de ejecución de manufactura (MES, por sus siglas en inglés) para optimizar y acortar los ciclos de producción. En febrero de 2017, el segmento de soluciones de Thermo Fisher Life Science adquirió Finesse Solutions, que desarrolla sistemas de automatización escalable de control y software para la fabricación de productos biológicos. Finesse había sido el "socio tecnológico" de Thermo desde 2013 (7).

La adquisición es especialmente beneficiosa para Thermo debido a una patente que Finesse posee que cubre un portador de sensor periférico aséptico y métodos para instalar un periférico esterilizado en un recipiente o componente de bioprocesamiento. Actualmente, muchos tipos de sensores no pueden usarse en biorreactores de un solo uso porque son incompatibles con procedimientos de esterilización (tales como exposición a rayos gamma). La configuración descrita por Finesse en su solicitud de patente permite que los sensores y portadores empaquetados se esterilicen juntos, en lugar de por separado (8).

De acuerdo con la patente, la invención de Finesse ayuda a prevenir "muchos de los efectos negativos que los sensores soportan durante la esterilización gamma" y permitirá la inserción de más sensores corriente arriba (7). Finesse escribió en la patente: "Hasta la fecha, uno de los principales problemas ha sido la falta de sensores robustos de un solo uso que se puedan integrar rápida y fiablemente en un recipiente de bioprocesamiento de un solo uso (por ejemplo, que incluye, pero no se limita a un biorreactor o mezclador). Por robusto, nos referimos a exactitud; estable a radiación gamma, beta o de rayos X y capaces de ser utilizados para la detección en tiempo real (tiempo real dentro de las velocidades o respuestas de tiempo requeridas para el bioprocesamiento), por ejemplo, proporcionando muestras a 1 Hz (o fracciones de un Hz a unos pocos Hz) para la monitorización y/o control de procesos biológicos durante al menos 21 días sin desvío significativo en un período de 24 horas" (8).

Finesse también escribió que el uso de sus puertos/sensores portadores asépticos conducirá a una recolección de datos más completa para cada lote producido y "aumentará el número de puntos de medición para permitir un mejor control del proceso, así como registros de lote más detallados con software automatizado, -(en lugar del operador)- procesos dirigidos por alarmas, corrección del bucle y la notificación de desviación a nivel del sistema de ejecución de fabricación y posteriormente, en los registros de lotes electrónicos generados automáticamente "(8).

GE Healthcare. GE Healthcare invirtió una "participación significativa" en Zenith Technologies en 2017. GE tenía experiencia previa con Zenith; las empresas han sido consideradas socios en integración de la automatización desde 2016. Como Jan Makela, gerente general de bioprocesos en GE Healthcare Life Sciences dijo a BioPharm International: "La automatización permite menos operaciones manuales en el proceso de biomanufactura y proporciona datos en tiempo real a los clientes para evaluar más rápidamente sus operaciones, incluyendo datos de lotes e investigaciones ... Esta mayor eficiencia puede ayudar a reducir el tiempo improductivo entre la producción" (9). GE planea desarrollar aún más la amplitud de las capacidades de automatización y conectividad de Zenith, e incorporará la automatización en algunos de los sistemas de sus clientes existentes a través de actualizaciones, así como ofrecer soporte de Zenith a futuros clientes.

"Hay una necesidad de aumentar la automatización con el fin de reducir los costos de fabricación y aumentar el tiempo de comercialización," afirma Smith de Zenith. "Hay una necesidad de fabricación de instalaciones que operen equipos para corridas de campaña de productos múltiples, lo que implica soluciones flexibles de diseño de código. Las soluciones de MES también permiten la implementación de registros electrónicos por lotes, disminución en el tiempo de lanzamiento de los lotes, reducciones en los errores de fabricación, reducciones en las desviaciones y mejoras en la fabricación de múltiples lotes y continua." Smith señala que el uso de tecnología de fabricación de un solo uso también facilita soluciones pre-diseñadas de automatización.

Sartorius Stedim Biotech. Sartorius acaba de lanzar una "renovación" de sus biorreactores BIOSTAT STR, añadiendo a los biorreactores hardware y software actualizados. El diseño mejorado incorpora sensores avanzados de un solo uso que se incorporaron en las bolsas de biorreactores desechables de la marca Flexsafe STR. Las bolsas están optimizadas para ahorrar tiempo en términos de limpieza, esterilización y configuración y están diseñadas para reducir los casos de contaminación cruzada. De acuerdo a una conferencia de prensa de la compañía “La nueva gama de biorreactores ofrece una mayor flexibilidad en el control de bioprocesos y adquisición de datos, ya que la conectividad de software se ha mejorado para permitir el control integrado del software BioPAT MFCS o de sistemas de control distribuidos industrialmente a terceros, como Emerson DeltaV o Siemens SIMATIC PCS7 " (10).

La geometría de los biorreactores BIOSTAT STR es la misma que la del mini biorreactor ambr 250 de la compañía, por lo que el tiempo necesario para la transferencia de procesos y la ampliación se reduce de meses a semanas. La compañía dice que esta "escalabilidad lineal directa" ayuda a reducir los costos.

Referencias
1. C. Hroncich, “Sanofi and Regeneron File Suit Against Amgen in Patent Case,” BioPharmInternational.com, www.biopharminternational.com/sanofi-and-regeneron-file-suit-againstamgen-patent-case, accessed May 1, 2017.
2. W.M. Spruill and M.L. Cunningham, BioPharm Int. 18 (3) (March 2005).
3. FDA, Guidance for Industry: CMC Postapproval Manufacturing Changes to Be Documented in Annual Reports (CDER, Rockville, MD, March 2014).
4. FDA, Draft Guidance for Industry: Advancement of Emerging Technology Applications to Modernize the Pharmaceutical Manufacturing Base (Rockville, MD, December 2015).
5. FDA, Guidance for Industry: Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (Rockville, MD, July 1997).
6. FDA, Draft Guidance for Industry: Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products (Rockville, MD, May 2015).
7. Thermo Fisher Scientific, “Thermo Fisher Scientific Completes Acquisition of Finesse Solutions, Inc.,” Press Release, Feb. 14, 2017.
8. Selker et al. (Finesse Solutions, Inc.), “Aseptic Connectors for Bio-processing Containers,” US patent 9,335,000, May 10, 2016.
9. R. Hernandez, “GE Healthcare: The Next Cell and Gene Therapy Manufacturing Giant?,” BioPharmInternational.com, www.biopharminternational.com/gehealthcare-
next-cell-and-gene-therapymanufacturing-giant, accessed May 1, 2017.
10. Sartorius Stedim Biotech, “Sartorius Stedim Biotech Introduces New BIOSTAT STR Bioreactor Range,” www.sartorius.us/sartoriusUS/en/USD/company/press/product-news?nid=3083, accessed May 1, 2017.
PT

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