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Evaluación de estudios de E&L en sistemas de un solo uso

PRUEBAS DE SUSTANCIAS EXTRAÍBLES Y LIXIVIABLES



Irene Cecchini, Daniele Mastroianni, Silvia Rocchi y Gabriela Angiuoni

Los estudios de extracción demuestran enfoques para evaluar materiales de fabricación de un solo uso en la industria biofarmacéutica.

L
as empresas biofarmacéuticas han aumentado la adopción de componentes (bolsas de polietileno, filtros, tubos, conectores, etc.) y sistemas de un solo uso y para procesos de fabricación, además de materiales multiusos (botellas de vidrio, tanques de acero inoxidable, etc.) (1).  Las directrices regulatorias requieren que los artículos que entren en contacto con el producto "no sean reactivos, aditivos o absorbentes" para asegurar la calidad y la seguridad del producto farmacéutico (2).  Por lo tanto, el fabricante es responsable de examinar diversos materiales utilizados en la fabricación de fármacos y medicamentos para asegurar que los materiales sean apropiados en términos de eficacia (desempeño del proceso y calidad del producto) así como seguridad para el producto farmacéutico final.

Los proveedores son asesorados por BioPhorum Operations Group (BPOG) y Bio-Process Systems Alliance (BPSA) para proporcionar datos exhaustivos de pruebas de extraíbles. En la actualidad, muchas empresas han adoptado el protocolo de extraíbles de BPOG (3) como requisito de usuario.

Evaluación de sustancias extraíbles y lixiviables
Una evaluación de sustancias extraíbles y lixiviables debe comenzar con una evaluación del riesgo de los materiales, para determinar si existe un riesgo significativo que pueda requerir estudios adicionales sobre todos o parte de los materiales que entran en contacto con el producto (4).

La clasificación de riesgo se determina aplicando tres factores principales: gravedad del daño causado por lixiviación de sustancias del componente de fabricación;  la probabilidad de que ocurra lixiviación;  y la probabilidad de detectar sustancias lixiviadas a través de controles de fabricación durante el proceso.

El análisis de riesgo de cada material utilizado en el proceso y que entra en contacto con el producto toma en cuenta variables que incluyen:

  • Proximidad al API/fármaco y producto farmacéutico final.
  • Capacidad de extracción del disolvente/solución.
  • Tiempo de contacto.
  • Temperatura.
  • Superficie de contacto del producto.
  • Pretratamiento de las materias.
  • Compatibilidad/resistencia de las materias.

Se supone que cualquier impureza que entra en el flujo de producción puede tener un impacto negativo sobre la calidad del producto y la gravedad de tal falla se considera alta. Una evaluación específica del proceso toma en cuenta el flujo de producción en el que se utiliza el componente y, en consecuencia, asigna una clasificación de riesgo.  A medida que el proceso de producción avanza hacia el estado final del medicamento, el riesgo para el paciente, representado por cualquier lixiviable, aumenta (Figura 1).  Por lo tanto, los componentes poliméricos usados en las etapas del proceso más cercanas al fármaco o al medicamento, tendrán una clasificación de riesgo más alta en comparación con las etapas anteriores del proceso.  Por ejemplo, una bolsa o un filtro usado para la filtración final del fármaco a granel, tendrá una clasificación significativamente mayor en comparación con los componentes utilizados en las etapas corriente arriba del proceso.

En Best Practices for Mitigating Risk from Leachables de BPOG, se sugiere una clasificación de evaluación de riesgos (5) que las empresas puedan utilizar para desarrollar sus propias evaluaciones de riesgo (ver Tabla I) (5).  Las clasificaciones de riesgo de cada factor se ponderarán como en el ejemplo de BPOG y se sumarán para obtener el puntaje de riesgo final que luego se categoriza como bajo, medio o alto.  Si el riesgo se clasifica como bajo, puede ser suficiente con que las materias cumplan con requisitos compendiados. Si el riesgo es medio, además de los requerimientos de bajo riesgo, la empresa debe evaluar datos del proveedor sobre extraíbles disponibles, o generar datos de estudio internos para una evaluación del riesgo toxicológico.  Si el riesgo se clasifica como alto, además de los requisitos de riesgo medio, debe llevarse a cabo una evaluación del riesgo de sustancias lixiviables específicas del proceso;  si los datos no están disponibles por parte del proveedor, o si los datos no corresponden a las condiciones de procesamiento, será necesario un estudio de extracción y/o un estudio de lixiviación exclusivos.

Un estudio de extracción exclusivo que sea representativo de las condiciones de procesamiento, debe definir los peores parámetros que están en uso durante el caso, en términos de tipos de disolventes, duración, temperatura de contacto y relación superficie-volumen.

Finalmente, la definición del diseño de estudio es un paso muy importante y crucial.  Existen diferentes opciones disponibles de diseño de estudio de extracción para los materiales de contacto del proceso de fabricación:

  • Realizar un estudio de extracción de las piezas del proceso como un montaje allí mismo (es decir, para cada etapa del proceso, combinando todos los materiales incluidos en cada módulo).
  • Realizar un estudio de extracción específicamente en cada pieza de material en contacto con el producto, intercalando eventualmente materiales del mismo tipo/composición.
  • Realizar un montaje a pequeña escala del proceso de fabricación, que incluya los materiales de mayor riesgo (basandose en la evaluación preliminar del riesgo).

Estos enfoques se han aplicado en tres casos prácticos diferentes y se resumen aquí, destacando ventajas y dificultades de cada opción de diseño de estudio de extracción (Tabla II).

Es importante señalar que los casos prácticos en este documento no deben ser interpretados en contraste con Standardized Extractables Testing Protocol for SUS in Biomanufacturing de BPOG, que Merck adoptó como requisitos para un solo uso.  Las condiciones de estudio de simulación de extracción y lixiviación presentadas aquí fueron diseñadas para compensar datos insuficientes/inadecuados de sustancias extraíbles proporcionados por los proveedores y tienen la intención de imitar los peores escenarios posibles de uso de materiales, para su aplicación prevista dentro de los procesos de fabricación específicos de la empresa.

Métodos analíticos
En los tres casos prácticos, se aplicaron los siguientes análisis:

  • Muestreo del espacio de cabeza/cromatografía de gases/espectrometría de masas (HS/GC/MS) y cromatografía de gases/espectrometría de masas para volátiles y semivolátiles.
  • Cromatografía líquida de ultra alta resolución/MS/MS para semivolátiles/no volátiles.
  • Espectroscopia de absorción atómica en horno de grafito (GF/AAS) para silicona.
  • Espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS) para impurezas elementales.
  • Carbono orgánico total (TOC), para extractos acuosos solamente.



Estudio de extracción de montaje allí mismo
La opción de montaje en el sitio, se aplicó a un proceso de fabricación corriente abajo. Debido a la complejidad de los equipos y los materiales de un solo uso y de múltiples usos involucrados, el estudio de extracción se llevó a cabo intercalando los diferentes módulos por separado, de acuerdo con las condiciones del peor de los casos en uso de cada etapa de purificación específica, a continuación de la evaluación de riesgos.

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