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Dirigiendo el envío de fármacos con ADC - Una sesión de P&R con PhD Adeline Siew

FORMULACIÓN



La orientación segura y efectiva de fármacos con ADC requiere una selección cuidadosa de fármaco, anticuerpo y enlazador.

Los conjugados de anticuerpo-fármaco (ADCs) son terapias dirigidas que combinan un anticuerpo específico o fragmento de anticuerpo acoplado a un fármaco. Este enfoque de fármacos dirigidos ha permitido una mejor penetración tumoral con menos efectos secundarios en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el desarrollo de ADCs requiere una cuidadosa selección del fármaco, anticuerpo y enlazador. David Simpson, CEO de Glythera, e Ian Evetts, director comercial de Glythera, hablaron con Pharmaceutical Technology sobre los desafíos que implica el diseño óptimo de ADCs.

Consideraciones clave en el desarrollo de ADCs
PharmaTech: En el desarrollo de ADCs, ¿cuáles son las consideraciones clave al seleccionar el fármaco, anticuerpo y enlazador?

Glythera: Generalmente, los ADCs están diseñados para incorporar agentes citotóxicos altamente potentes contra el cáncer, normalmente intolerables; suponiendo, por supuesto, que el constructo resultante del ADC es una entidad estable sin potencial de desconjugación del fármaco. La desconjugación del componente enlazador-fármaco del anticuerpo fuera de la célula cancerosa es la principal causa de toxicidad de ADCs y perfil de eventos adversos. La estabilidad de los ADCs únicamente está controlada por la química del enlazador de acoplamiento. Con una química de unión estable, pueden seleccionarse con confianza las cargas útiles altamente potentes, lo que aumenta el potencial de destrucción celular. Aunque también existe la premisa de combinar anticuerpos con agentes de potencia media, especialmente cuando el anticuerpo en sí mismo tiene efectos antitumorales, generalmente el uso de cargas útiles de potencia media no es común entre los ADCs innovadores.

Selección de fármacos. Los estudios preclínicos que se ajustan a las consideraciones comerciales, sugieren que los criterios para el agente citotóxico ideal deberían incluir:

  • Alta potencia in vitro (preferiblemente a concentraciones picomolares).
  • Sensibilidad del tipo de cáncer a la clase de agente citotóxico (por ejemplo, los agentes antitubulínicos se usan con frecuencia contra el cáncer de mama).
  • Actividad en todos los tumores, especialmente relacionada con tumores sólidos.
  • Actividad en modelos multirresistentes a fármacos.
  • Capacidad para inducir muerte celular (es decir, alta toxicidad).

El agente citotóxico también debe ser químicamente manejable y estable mientras se encuentra unido al anticuerpo monoclonal (mAb). Además, los fármacos deben contener un grupo funcional adecuado para la conjugación y deben ser estables en condiciones fisiológicas. Es importante que las cantidades terapéuticamente apropiadas de los agentes citotóxicos estén acopladas al mAb para optimizar la efectividad potencial del ADC una vez que alcanza la célula cancerosa objetivo.

En general, debemos evitar fármacos que están asociados con neurotoxicidad (p. ej., tratamientos basados en platino o alcaloides de la vinca y taxanos de primera generación).

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