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Lecciones de inspecciones de datos del formulario 483 de la FDA y cGMP

CALIDAD / REGULACIONES



Ajay Babu Pazhayattil, Marzena Ingram y Naheed Sayeed

Controles de producción y del proceso, organización y personal fueron los principales problemas encontrados, mientras que las advertencias de empaque y etiquetado aumentaron en 2017 y 2018.

P
ara proporcionar información sobre las tendencias regulatorias y los factores que contribuyen al incumplimiento, los autores analizaron los datos de las observaciones del formulario 483 emitidas por la FDA durante las investigaciones de rutina de los sitios de fabricación de producto terminado y APIs entre 2014 y 2018. El objetivo fue proporcionar a profesionales de cumplimiento de calidad farmacéutica, gerentes, y operadores con información sobre cómo pueden fortalecer de la mejor manera el cumplimiento y desarrollar soluciones apropiadas para problemas clave de cumplimiento regulatorio. Este artículo resume los resultados del estudio.

Para revisar los conceptos básicos, los formularios 483 son emitidos por la Oficina de Asuntos Regulatorios (ORA, por sus siglas en inglés) de la FDA, la cual es responsable de las actividades de campo, tales como las inspecciones del sitio y la aplicación (1). Los inspectores de la ORA emiten observaciones del Formulario 483 cuando encuentran violaciones a las buenas prácticas de fabricación vigentes (cGMP) durante una inspección de la instalación. Estas observaciones se presentan luego a los gerentes superiores de la compañía para notificarles la necesidad de corregir las deficiencias del cumplimiento.

Las observaciones de la inspección son cruciales, porque definen el estado de cumplimiento del sitio. Se espera que las compañías que reciben el formulario 483 se aseguren de que se tomen medidas para corregir problemas y abordar las observaciones y cualquier sistema auxiliar que también sea deficiente pero no citado. El informe final de inspección del establecimiento (EIR, por sus siglas en inglés) determina entonces las acciones regulatorias resultantes, considerando las observaciones, las medidas correctivas propuestas y la evidencia recopilada.

Son posibles tres tipos diferentes de clasificaciones de observaciones (2):

  • No se indica ninguna acción (NAI, por sus siglas en inglés) indica que no se encontraron condiciones objetables durante la inspección y no se requieren acciones regulatorias adicionales.
  • La acción voluntaria señalada (VAI, por sus siglas en inglés) muestra que se encontraron condiciones objetables, pero la agencia aún no está dispuesta a tomar ninguna medida regulatoria.
  • La acción oficial indicada (OAI, por sus siglas en inglés) muestra que la ORA recomendará acciones específicas.

Este estudio utilizó datos de la base de datos de clasificación de inspección de la FDA, que se estableció en 2009 como parte de una iniciativa de transparencia (3). El análisis utilizó datos clasificados como definitivos, los cuales son actualizados por la FDA y publicados en el sitio web de la agencia cada mes. Las inspecciones no reveladas no se registran en la lista. El conjunto de archivo de datos de observaciones de inspección para los años 2014, 2015, 2016, 2017 y 2018 proporcionaron la lista completa de observaciones de auditorías. Por ejemplo, la lista de observaciones de inspección de 2014 incluyó inspecciones que finalizaron entre el 1 de octubre de 2013 y el 30 de septiembre de 2014.

La FDA registró un total de 2997 observaciones de auditorías en 2014, incluyendo 645 formularios 483 emitidos para sitios de APIs y formulaciones terminadas, los cuales, a su vez, se clasificaron en nueve categorías (4):

  • Subparte B, organización y personal.
  • Subparte C, edificios e instalaciones.
  • Subparte D, equipos
  • Subparte E, control de componentes y contenedores y cierres de productos farmacéuticos.
  • Subparte F, controles de producción y procesos.
  • Subparte G, control de empaque y etiquetado.
  • Subparte H, retención y distribución.
  • Subparte I, controles de laboratorio.
  • Subparte J, registros y reportes.

La base de datos de clasificación de inspecciones detalla el número de acciones oficiales y voluntarias (OAI y VAI, por sus siglas en inglés), ya sea en los sitios de fabricación de los E.U.A. o en sitios fuera de los Estados Unidos.

Los autores utilizaron el coeficiente de correlación de Pearson para identificar cualquier correlación positiva entre las variables, donde la correlación positiva indica que a medida que los valores de una variable aumentan los valores de la otra variable incrementan (5).

Las observaciones de cGMP proporcionan a los profesionales de cumplimiento de calidad farmacéutica, gerentes, y operadores con información sobre cómo pueden fortalecer de la mejor manera el cumplimiento.

Resultados y discusión
Entre 2014 y 2018, se encontró que el número total de observaciones de auditorías del Formulario 483 de la FDA oscilaba entre 2,997 y 3,626, con un promedio de 3,362 observaciones por año. La agencia emitió un total de 3,424 formularios 483, un promedio de 685 por año. Sin embargo, se emitieron 716,483 en 2018, un número más alto que el visto en años anteriores (Figura 1 y Tabla I).

La Figura 2 y la Tabla II resumen las nueve categorías de observaciones de inspección y subsecciones asociadas.








Los datos proporcionan una indicación clara de que la mayoría de las observaciones del formulario 483 estaban relacionadas con la Subparte I - controles de laboratorio, las cuales representaron 2,603 observaciones, y la Subparte J - registros y reportes, con 2,530 observaciones. Los otros factores principales fueron de la Subparte F - controles de producción y proceso (con 2,088 observaciones), la Subparte B - organización y personal (con 1,902 observaciones), y de la Subparte D – equipos (con 1,621 observaciones).

La Figura 3 ilustra los cambios porcentuales en las categorías de observación identificadas. Las fluctuaciones más relevantes serían el aumento en las observaciones de la FDA para el control de empaque y etiquetado (Subparte G) en 2017 y 2018. También es notable el aumento en las observaciones de equipos (Subparte D), que pasó de 311 a 370 entre 2017 y 2018. Sin embargo, las observaciones de control del laboratorio disminuyeron durante el mismo período, lo cual puede reflejar la implementación de sistemas mejorados y controles de laboratorio de integridad de datos.



Tendencias de VAI y OAI
Las VAI y OAI son críticas para las empresas, ya que indican incumplimiento y la necesidad de acciones críticas, las cuales pueden tener implicaciones para la calidad y el suministro del producto. Los datos mostraron que ha habido una reducción constante en la emisión de VAI y OAI desde 2017, sugiriendo una mayor tasa de cumplimiento con los requisitos de los lineamientos regulatorios, como se detectó durante las inspecciones.

La formulación finalizada y la tendencia de inspección del sitio del API (Figura 4) indica una tendencia decreciente de inspecciones nacionales; sin embargo, no hubo un aumento correspondiente en las inspecciones de sitios extranjeros, lo que puede reflejar el hecho de que la FDA ha adoptado un proceso de gestión de inspección basado riesgos. Los datos también se analizaron para determinar si existía alguna correlación entre las variables: cantidad de VAI/OAI, número de inspecciones nacionales y número de inspecciones extranjeras.



Basado en el cálculo del coeficiente de correlación de Pearson de los valores de X (inspecciones nacionales) y los valores de Y (número de VAI/OAI), el valor de R es 0.9443, sugiriendo una fuerte correlación positiva entre las variables X e Y. El valor de p es 0.015648, por lo tanto, es estadísticamente significativo (<0.05). La correlación no se observó cuando se compararon las cantidades de VAI/OAI con la tendencia de inspecciones extranjeras. Por lo tanto, se puede concluir que existe una mayor tendencia a generar observaciones VAI/OAI si aumenta la tasa de inspecciones nacionales.

El coeficiente de correlación de Pearson para observaciones individuales de GMP asociadas con las nueve subpartes (B a J) se analizaron de 2014 a 2018 (Figura 5 a y b). Se pudo determinar una correlación positiva entre las observaciones de controles de laboratorio (Subparte I) y registros y reportes (Subparte J). Esto puede sugerir que un mayor escrutinio regulatorio de los controles de laboratorio puede haber dado como resultado buenas prácticas de documentación mejoradas, ya que también parece haber una mejora en las observaciones de registros y reportes. Un resumen de las estadísticas se encuentra en la Figura 6.





Aunque podría requerirse un análisis adicional para confirmar la correlación, es seguro asumir que la evaluación de inspecciones basada en la integridad de datos del laboratorio se extiende desde las secciones de la Subparte J a la Subparte I de GMP. Como una estrategia de disposición para la inspección, las organizaciones deben otorgar la misma importancia a los controles electrónicos de laboratorio, procedimientos, especificaciones y métodos, así como para el acceso e integridad de datos (6), y para el almacenamiento de datos sin procesar y reportes, ya sean electrónicos o en papel.



Un mayor escrutinio regulatorio puede haber dado como resultado buenas prácticas de documentación mejoradas.

Conclusión
El análisis de las observaciones del Formulario 483 de la FDA emitidas entre 2014 y 2018 reveló que el número de formularios 483 emitidos ha aumentado durante este período de tiempo, mientras que el número de observaciones ha disminuido. El número de observaciones de VAI y OAI emitidas también ha disminuido desde 2017.

Durante este período, ha habido una disminución en las inspecciones nacionales, y se encontró una correlación positiva entre el número de inspecciones nacionales realizadas y el número de observaciones de VAI / OAI emitidas. El mayor número de observaciones se relacionó con la Subparte I - controles de laboratorio, la Subparte J -registros y reportes, la Subparte F - controles de producción y procesos, la Subparte B - organización y personal y la Subparte D - equipos.

Con base en la correlación positiva observada, el aumento de la inspección de los controles de laboratorio (Subparte I) también puede aumentar las buenas prácticas de documentación y las observaciones de registros y reportes (Subparte J). También es destacable que hubo un aumento en las observaciones de control de empaque y etiquetado (Subparte G) en 2018.

Nota: Este artículo fue preparado por los autores a título personal. Las opiniones expresadas son de los autores y no reflejan la opinión de su empleador, gobierno o cualquier agencia con la que estén afiliados.

Ajay Pazhayattil es consultor de gestión (ajpazha@gmail.com). Marzena Ingram es gerente senior de calidad y cumplimiento en Eurofins CDMO. Naheed Sayeed es subdirector de servicios de validación en Sanofi.

Referencias
1. M. Hamburg, Justification of Estimates for Appropriations Committees Fiscal Year 2016, US Department of Health and Human Sciences, FDA (2015).
2. FDA, Integration of FDA Facility Evaluation and Inspection Program for Human Drugs: A Concept of Operations (June 6, 2017).
3. FDA, Transparency Initiative: Draft Proposals for Public Comment to Increase Transparency by Promoting Greater Access to the Agency’s Compliance and Enforcement, FDA Data Transparency Task Force, US Department of Health and Human Services (2011).
4. Code of Federal Regulations, Title 21: Part 210, 211: Food and Drugs, Current Good Manufacturing Practices.
5. J. Freeman, T. Young, Correlation coefficient: Association Between Two Continuous Variables, Scope Tutorial, (2009).
6. D. Hodgson, F. Maini, et al., Under the Spotlight: Data Integrity in Life Sciences, (Deloitte, London, UK 2017).
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