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Volumen 11, número 2
May / Jun 2013 . vol. 11 / núm. 2

Mejora del análisis de productos inhalados Métodos para obtener mejores relaciones in vitro-in vivo

Los autores aportan métodos para obtener mejores relaciones in vitro - in vivo.

Por Mark Copley

INVESTIGACIÓN ARBITRADA

Mark Copley

Incluso en una industria en la que todo el desarrollo de productos es complicado por las complejidades de la biología humana, los productos inhalados oralmente (OIP) destacan como singularmente exigentes. La respuesta clínica es un problema particularmente complejo, aunque también hay otras áreas que representan un desafío. Tanto la técnica del paciente como la capacidad individual pueden tener un mayor impacto sobre la efectividad de la entrega del fármaco y el desarrollo es complicado por la interacción entre el dispositivo y la formulación. El autor discute el equipo de análisis y las técnicas de colecta de información usadas para mejorar la medición de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula y la relación entre los datos de prueba in vitro y el comportamiento in vivo.

La técnica de impacto en cascada se utiliza para medir la distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) de todos los productos inhalados oralmente (OIPs). Los datos resultantes son ampliamente indicativos de la probable conducta de deposición en el tracto respiratorio y respalda el desarrollo de una eficiencia objetivo para la entrega del fármaco. Es ampliamente reconocido que el impacto en cascada es incapaz de replicar completamente la compleja aerodinámica y conductas de deposición que tienen lugar en la garganta y los pulmones. Los pulmones operan bajo condiciones de humedad elevada y dentro de éstos la velocidad de flujo volumétrico se desacelera con cada bifurcación, estableciendo perfiles de velocidad complejos a través de la estructura del pulmón. Los mecanismos resultantes de la deposición de partículas, los cuales incluyen sedimentación y difusión así como impactación, son difíciles de simular de manera integral. La mejora de la relación entre los datos de la prueba in vitro y la conducta in vivo, sin embargo, se está volviendo cada vez más importante por un número de razones, incluyendo la implementación exitosa de la calidad por diseño (QbD), la necesidad de reducir los costos del desarrollo de OIP y el deseo de lograr bioequivalencia in vitro para los productos genéricos.

Los pasos para modificar la impactación en cascada que asegure mejores relaciones in vitro-in vivo (IVIVRs) van desde el uso de nuevo equipo de análisis, como el Alberta Idealized-Throat (AIT) y avanzados simuladores de la respiración, para la adopción de técnicas más eficientes de recolección de información, incluyendo la Medición Abreviada del Impactador (AIM).

Impactación en cascada multiplatina
Los impactadores multiplatina consisten en una serie de platinas conformadas cada una de una placa de boquillas, con un arreglo específico de las boquillas, y una superficie de colecta. El aire cargado con la muestra es extraído hacia el impactador a una velocidad de flujo volumétrico constante, y pasa secuencialmente a través de las platinas. Como el tamaño de la boquilla y el área total de la boquilla se reducen con el número de platinas, las partículas son aceleradas progresivamente. En cada platina, las partículas con suficiente inercia se liberan del aire prevalente y se impactan sobre la superficie de colecta, produciendo así una serie de fracciones de masa que pueden ser analizadas para determinar cómo se distribuye el activo con respecto al tamaño.

La Figura 1 muestra un impactador en cascada farmacopeico típico preparado para el análisis del inhalador de polvo seco (DPI) que incluye un número de accesorios esenciales. El dispositivo está interconectado al impactador en cascada utilizando un adaptador de boquilla apropiado y un puerto de inducción. La velocidad de flujo a través del impactador en cascada está controlada por controlador de flujo crítico/flujómetro, y una bomba de vacío extrae aire a través de todo el sistema.

Es posible extraer una conexión floja entre los diferentes elementos de esta disposición y el escenario de la vida real que pretende reflejar. El puerto e inducción representa la boca y la garganta y el impactador en cascada dimensiona a las partículas que con más probabilidad se depositen en los pulmones. El controlador de flujo/flujómetro asegura la aplicación de una velocidad de flujo estable y adecuadamente representativa durante el análisis.



Evaluando la práctica establecida
La evaluación de la disposición establecida contra los requisitos de información para el desarrollo de productos reconocidos destaca algunas de sus limitaciones. El puerto de inducción estándar de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)/Farmacopea Europea (Farm.Eur.) descrito en el Capítulo General <601> “Aerosoles, Sprays nasales, Inhaladores de dosis medidas e Inhaladores de Polvos Secos” de la USP y la sección 2.9.18 “Preparaciones para Inhalación”, de la Farm.Eur., por ejemplo, está bien adaptado a la manufactura de precisión y da un desempeño confiable, consistente, pero actualmente se reconoce ampliamente que tiene una tendencia a sub-pronosticar significativamente la cantidad de dosis emitida capturada por el tracto respiratorio superior para algunos productos, con relación a los datos clínicos (1). Por lo tanto, sin importar la conducta de deposición dentro del pulmón, el puerto de inducción de la USP tiende a sobreestimar el alcance de la deposición en el pulmón completo.

De igual importancia es el hecho de que esta disposición requiere de la aplicación de una velocidad de flujo constante a través tanto del dispositivo como del impactador en cascada, mientras que en el uso clínico, los productos inhalados están sujetos a un rango de perfiles de respiración de los usuarios. La velocidad de flujo constante requerida por los impactadores en cascada resulta en un forma de onda cuadrada, más que en la forma de los patrones infinitamente variables, con forma de campana amplia, de los pacientes reales. Adicionalmente, los impactadores idealmente requieren cambios de volumen múltiples para garantizar el dimensionamiento confiable y completo del aerosol. Este requerimiento invariablemente resulta en un volumen de prueba que es mayor que el volumen de inhalación de al menos una parte de la población de pacientes a los que se destina.

Finalmente, existe la preocupación general de la productividad. El impacto en cascado ha sido reconocido desde hace mucho, como una tarea que consume tiempo, intensivamente manual, lo cual la vuelve incluso más limitante conforme aumenta la demanda de datos más valiosos y discriminatorios. El alivio de la carga de los análisis es, por lo tanto, importante para el avance continuo, especialmente en ambientes de IyD en los cuales los presupuestos se están recortando cada vez más.

Mejor representación de la deposición en garganta
El objetivo de simular con más precisión la deposición en la boca y garganta concentra la atención en alternativas para el puerto de inducción estándar de la USP/Farm.Eur. Una de tales alternativas es un molde de la garganta humana (2-5). Estas alternativas ofrecen la ventaja de reflejar exactamente la fisiología de una garganta. El trabajo experimental ha demostrado, sin embargo, diferencias significativas en la conducta de deposición entre los diferentes moldes de garganta (1). Aunque es de esperarse que estas diferencias se den debido a la variabilidad en la anatomía humana, complican la interpretación de los resultados dentro del contexto de estandarización y análisis de rutina. Además, la manufactura reproducible y precisa de dichos moldes es compleja, lo que los hace difíciles de medir y calificar. Debido a que los moldes tampoco son fáciles de manejar o de interconectar con el impactador, éstos son menos que ideales desde un punto de vista práctico.

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