Los modelos de diagrama de flujo modernizan el diseño de la manufactura farmacéutica y la evaluación de riesgos

En este artículo, los autores se centran en el uso del modelado de diagrama de flujo, una herramienta de ingeniería del sistema de proceso para el diseño, el desarrollo y la integración de los procesos farmacéuticos. Más específicamente, discuten la aplicación de los modelos de diagrama de flujo para la evaluación del riesgo del proceso y el diseño de las estrategias de control.

Paradigma del desarrollo del proceso y nuevos métodos
Diseño del proceso y evaluación del riesgo. Los componentes mayores del enfoque de QbD para el desarrollo, incluyen la evaluación del riesgo del proceso y el establecimiento de un espacio de diseño. El riesgo es definido como “la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la severidad de ese daño” (5). La evaluación de riesgo es un proceso basado en la ciencia usado  en la gestión del riesgo de calidad para identificar y clasificar los parámetros (p.ej., proceso, equipo, material de entrada) con potencial de tener un impacto sobre la calidad del producto. Una vez que los parámetros significativos son identificados, éstos pueden estudiarse más para mejorar la comprensión del proceso, lo cual podría llevar al establecimiento de un espacio de diseño (5). El espacio de diseño está definido como “la combinación multidimensional y la interacción de las variables de entrada (p.ej., atributos del material) y los parámetros del proceso que han demostrado proveer aseguramiento de calidad” (6). En general, una buena comprensión de los riesgos potenciales cuando se define un espacio de diseño puede reducir potencialmente la incertidumbre del proceso e incrementar la sustentabilidad del mismo. Dicho conocimiento puede ser usado para establecer un marco de trabajo cuantitativo para medir cómo las fallas del proceso impactan la calidad del producto y determinan un esquema de mitigación del riesgo para reducir los riesgos para el paciente derivados del proceso.

Ingeniería de sistemas del proceso farmacéutico. Conforme la industria farmacéutica moderniza sus prácticas de manufactura e incorpora cada vez más esquemas de proceso más eficiente tales como la manufactura continua, es importante evaluar los elementos del diseño de proceso que afectan la calidad del producto para estos enfoques emergentes de manufactura farmacéutica. En el diseño de los sistemas de flujo continuo, aunque el análisis y la optimización del equipo individual del proceso sigue siendo importante, el objetivo primario es identificar y evaluar los elementos del diseño que plantean un riesgo potencial para la calidad del producto para el sistema completamente integrado, llevando a una gestión de riesgo efectiva. También es importante considerar la naturaleza multivariada de dichos sistemas en el diseño del proceso (7). Dentro de este contexto, se han implementado las herramientas de ingeniería de sistemas del proceso (PSE) con el objetivo de facilitar un efectivo y eficiente diseño de proceso. La PSE es la aplicación de los enfoques sistemáticos de ciencia e ingeniería auxiliados por computadora para el modelado, diseño, análisis, control, optimización y operación de los sistemas de proceso.

Las herramientas de la PSE pueden proveer conocimiento para el desarrollo farmacéutico como un medio de evaluación de los procesos in silico (es decir, utilizando una computadora). Los modelos matemáticos incrustados en las herramientas PSE pueden potencialmente complementar la experimentación ex-silico costosa y que consume tiempo a lo largo del desarrollo del proceso (8). Además, los modelos matemáticos predictivos, una vez validados, pueden usarse para estudiar la dinámica del proceso en detalle, ayudar a alcanzar alta eficiencia en el proceso y lograr la calidad deseada del producto. Estos modelos pueden facilitar el diseño de procesos en donde se logra una calidad consistente del producto en cada paso de la manufactura dentro del marco de trabajo de la QbD y de la tecnología analítica del proceso (PAT) (9). La Tabla I resume las herramientas PSE (10) y su potencial utilidad en el desarrollo de procesos farmacéuticos.

Definición de modelos de diagrama de flujo
En un proceso integrado, las piezas individuales del equipo (es decir, las operaciones unitarias) están conectadas en serie. En dicho proceso, está conectado un tren de unidades múltiples, una después de la siguiente, con tubería para realizar secuencialmente la manufactura desde un polvo hasta la tableta, sin aislamiento de los intermedios. La salida de una unidad precedente se convierte en la entrada de una subsiguiente, con material fluyendo entre ellas continuamente. Matemáticamente, la integración del proceso sigue la misma lógica. Los modelos de equipo individual son combinados tomando los resultados de un modelo precedente y usándolos como las entradas de uno subsiguiente. Los modelos de proceso integrado son llamados modelos de diagrama de flujo, ya que el flujo de información entre los modelos unitarios recuerda el flujo de los materiales entre las operaciones unitarias. La Figura 1 muestra un ejemplo de un modelo de diagrama de flujo para un sistema continuo de compresión directa desarrollado en el Centro de Investigación de Ingeniería para Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas. Varios programas de modelado de diagramas de flujo (p.ej., ASPEN Plus, ChemCAD, gPROMS) han demostrado ser efectivos para el modelado predictivo y el diseño de procesos basados en fluidos y ya son ampliamente usados a través de las industrias química y petroquímica (11). Los modelos de diagrama de flujo han sido desarrollados recientemente para los esquemas de manufactura farmacéutica continua y han demostrado capturar efectivamente la dinámica del proceso integrado (3, 12).

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