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Volumen 14, número 6
Ene / Feb 2017 . vol. 14 / núm. 6

Aplicación de ingeniería inversa en inhaladores dosificadores (inhalador presurizado de dosis medidas o pMDI, por sus siglas en inglés)

Entender los componentes de un pMDI comercializado de referencia es necesario para desarrollar un pMDI genérico.

Por Sarah Dexter

FORMULACIÓN



Sarah Dexter y Alex Slowey

Entender los componentes de un pMDI comercializado de referencia es necesario para desarrollar un pMDI genérico.

E
l desarrollo de un equivalente genérico de un inhalador presurizado de dosis medidas (pMDI) comercializado en la actualidad puede ser un reto. Un análisis exhaustivo es crucial para obtener una comprensión completa de los atributos físicos y del desempeño farmacéutico del producto comercializado de referencia. Muchos factores necesitan ser evaluados, entendidos y combinados para desarrollar con éxito un pMDI genérico que cumpla con los requisitos regulatorios y de calidad como un producto equivalente en el mercado blanco previsto.

Se puede obtener información significativa sobre el producto comercializado de referencia a partir de una revisión exhaustiva de la literatura publicada, específicamente el resumen de las características del producto (SPC, por sus siglas en inglés) y el folleto informativo del paciente (PIL, por sus siglas en inglés). Además, un análisis exhaustivo sobre el desempeño  farmacéutico del producto comercializado de referencia para el rendimiento farmacéutico ofrece una especificación de trabajo que sirve como objetivo para la correlación in vitro que garantizará el camino más fácil posible hacia la comercialización y maximizará el retorno de la inversión. También se estudia a fondo al producto comercial de referencia para comprender la variabilidad de lote a lote y el desempeño del producto durante la vida útil establecida para establecer objetivos para los atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés) que pueden aplicarse al pMDI genérico equivalente.

El desarrollo de pMDIs genéricos debe, por lo tanto, utilizar un enfoque total del sistema para diseñar y optimizar completamente los nuevos productos para que sean seguros, eficaces, robustos y confiables mientras los use el paciente y durante la vida útil del producto. Para desarrollar un equivalente genérico, se requiere que un número de elementos trabajen juntos para asegurar que los pMDI terminados funcionen apropiadamente y cumplan con los requisitos regulatorios y de calidad apropiados. Estos subsistemas pueden resumirse como API de entrada, composición de formulación, accionador, válvula, envase y envase secundario.

Aunque se puede obtener información significativa desde una perspectiva in vitro, a menudo es la generación de datos clínicos in vivo la requerida para demostrar la equivalencia entre un nuevo pMDI genérico y el producto de referencia comercializado. En Europa, las pautas del producto inhalado oralmente (OIP, por sus siglas en inglés) describen un enfoque escalonado que debería emplearse para desarrollar y obtener el registro de equivalentes genéricos de pMDI con respecto a los productos comercializados actualmente (1).

Este artículo considera los diversos componentes de un producto comercializado de referencia que debería estar sujeto a ingeniería inversa. Debe establecerse una comprensión de estos factores paralelamente a la determinación del rendimiento farmacéutico del producto de referencia comercializado. La determinación de los CQA debe incluir la evaluación de dosis emitida del producto a través de la uniformidad del contenido de dosis (DCU, por sus siglas en inglés) o la uniformidad del análisis de dosis administrada (UoDD, por sus siglas en inglés) dependiendo del mercado blanco. La distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD, por sus siglas en inglés) de la dosis emitida también debe establecerse utilizando una metodología apropiada - por ejemplo, el impactador en cascada de Andersen (ACI, por sus siglas en inglés) o el impactador de próxima generación (NGI, por sus siglas en inglés). La metodología analítica para determinar estos factores debe ser desarrollada y validada apropiadamente para este propósito. Los regímenes de prueba deben desarrollarse teniendo en cuenta tanto el producto comercializado como los productos en desarrollo para asegurar que no haya sesgo en las pruebas.

Al seleccionar los productos comercializados de referencia para la ingeniería inversa, hay que tener en cuenta que los productos suministrados por el mismo fabricante a diferentes mercados pueden no ser idénticos. Algunos atributos diferentes de los productos pueden ser obvios, como la presencia de un contador de dosis o un envase secundario particular, mientras que otros son más sutiles y sólo se pueden distinguir con una inspección interna cercana. Las diferencias de producto también pueden existir en las distintas fuerzas del producto.

Muchos factores necesitan ser evaluados, entendidos y combinados para desarrollar con éxito un pMDI genérico que cumpla con los requisitos regulatorios y de calidad como un producto equivalente en el mercado blanco previsto.

Formulación
Composición de la formulación.
La(s) concentración(es) del API debe(n) poder distinguirse a partir de la información del producto comercial de referencia. Los excipientes adicionales deben ser listados en los SPC publicados; sin embargo, es poco probable que la concentración de los excipientes o la razón de su inclusión se especifique en los SPC. La información sobre las concentraciones adicionales de excipientes puede estar presente en patentes, literatura clínica u otras fuentes, tales como el sitio web de ingredientes inactivos de la FDA. Se recomienda una revisión exhaustiva del panorama de las patentes, no sólo para determinar si es posible una copia directa, sino también para comprender los derechos de propiedad intelectual y la libertad de practicar en torno a la fabricación o procesamiento del API o del producto pMDI.

El examen visual de la formulación determinará si el producto comercializado de referencia es una solución o una suspensión. Puede ofrecer información sobre la composición de la formulación y sus características de suspensión. La observación del comportamiento de la suspensión (por ejemplo, la velocidad de cremosidad [en inglés se denomina ‘creaming’ y se refiere a la formación de una capa cremosa en la superficie] o de sedimentación) puede ser útil para optimizar la metodología analítica y desarrollar instrucciones de uso para paciente. La visualización de las características de la suspensión de la formulación y la deposición en el sistema de cierre del envase (CCS) pueden ayudar a explicar cualquier tendencia en los datos del desempeño farmacéutico.

Distribución del tamaño de partícula del API (sólo para suspensiones).
La identificación de la distribución del tamaño de partícula (PSD, por sus siglas en inglés) del API en el producto comercializado de referencia permite seleccionar materias primas de insumos adecuadas para estudios de viabilidad. Esta evaluación se puede determinar usando una metodología apropiada de determinación del tamaño de partícula de difracción láser. Sin embargo, debe observarse que aunque la determinación de PSD es particularmente beneficiosa para los pMDI que contienen un solo API, tiene limitaciones para un pMDI que contiene dos o más APIs en suspensión. Para productos de suspensión, la selección de un API con una PSD próxima a la del producto comercializado aumenta la probabilidad de hacer coincidir el APSD in vitro.

El examen visual de la formulación determinará si el producto comercializado de referencia es una solución o una suspensión.

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