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Métodos para identificación de datos fuera de tendencia en los parámetros del análisis de estabilidad—Parte I: Gráficas de control de regresión
Se han sugerido tres métodos para identificar datos fuera de tendencia en estudios de estabilidad farmacéutica: las gráficas de control de regresión, el método por punto de tiempo y las graficas de control de pendiente. En la parte I de esta serie de artículos, se investiga el método de gráfica de control de regresión y se sugiere un enfoque mejorado.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Máté Mihalovits y Sándor Kemény
La regulación de los estudios de estabilidad farmacéutica aún carece de técnicas universalmente aceptadas con respecto a la identificación de datos fuera de tendencia. Se han sugeridos tres métodos para identificar datos fuera de tendencia en estudios de estabilidad farmacéutica: las gráficas de control de regresión, el método por punto de tiempo y las gráficas de control de pendiente. En la parte I de esta serie de artículos, se investiga el método de gráfica de control de regresión y se sugiere un enfoque mejorado. El método se ilustra utilizando datos reales. En la Parte II, se discutirán el método por punto por tiempo y el método de control multivariado.
Durante los estudios de estabilidad realizados en la industria farmacéutica, se obtienen perfiles de estabilidad para lotes midiendo el cambio de ciertos atributos de las preparaciones farmacéuticas a lo largo del tiempo. Las muestras de los lotes se mantienen en ciertas condiciones (p. ej., temperatura, humedad) durante el tiempo del estudio y se miden en ciertos momentos. El propósito de los estudios de estabilidad es establecer la vida útil de los productos. En el registro del medicamento, el método para registrar el perfil de estabilidad está regulado por el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) (1). El mismo método se puede usar para controlar los procesos de producción en curso.
Cierta variación en los datos puede explicarse por la incertidumbre. Las desviaciones más grandes se consideran resultados fuera de tendencia (OOT, por sus siglas en inglés). OOT debe distinguirse de fuera de especificación (OOS, por sus siglas en inglés); lo último significa que el resultado está fuera del rango permitido dado por la especificación. Tal como lo señalaron los equipos de expertos en estadística y estabilidad de Química, Manufactura y Controles de la Industria Farmacéutica y Fabricantes de Norteamérica (PhRMA CMC, por sus siglas en inglés) (2), "Los procedimientos descritos para detectar resultados OOT pueden ser vistos como una alarma o sistema de alerta, que demuestren que algún tipo de acción es necesaria. En otras palabras, en cada punto de tiempo que se recopila, uno debe determinar si el resultado está de acuerdo con lo que se espera y, de no ser así, tomar las medidas adecuadas.”
Un resultado de estabilidad en un punto de tiempo individual puede no seguir la tendencia esperada de dos maneras: en comparación con lotes anteriores o con respecto a resultados previos recopilados del lote observado. Se debe detectar tan pronto como sea posible el fenómeno OOT, ya que estos resultados indican errores en el proceso de producción o en la medición analítica. Si se detecta un punto OOT, uno debe encontrar la fuente del error y arreglarlo. Se pueden requerir acciones adicionales si se determina que el problema esta con el proceso de producción.
Los equipos de expertos en estadística y estabilidad de PhRMA CMC iniciaron un diálogo para construir un sistema, respaldado por cálculos estadísticos, para identificar los resultados OOT en las mediciones de estabilidad (2). Los métodos sugeridos en este artículo semanal de 2003 fueron respaldados por cálculos ejemplificados en un artículo de Torbovska y Trajkovic-Jolevska (3). Además, en un artículo posterior publicado en 2005, los equipos de expertos en estadística y estabilidad de PhRMA CMC sugirieron métodos estadísticamente menos eficientes, pero más fáciles de usar (4). En este artículo, los autores se refieren al método del gráfico de control de regresión, descrito en la referencia 2 y utilizado en la referencia 3, e intentan refinar el método. La cantidad de principio activo (valoración) del producto farmacéutico se usó como ejemplo, pero el método presentado se puede usar para cualquier otro atributo que siga una tendencia lineal con respecto al tiempo.
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