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Volumen 18, número 2
May / Jun 2021 . vol. 18 / núm. 2

Utilización de calidad por diseño modificada para desarrollar una nueva formulación pediátrica de retigabina

Los autores han desarrollado una formulación granular de retigabina, XEN496, adecuada para su administración a niños, incluyendo recién nacidos. Este artículo describe el proceso general llevado a cabo para diseñar y probar prototipos de formulaciones pediátricas de retigabina, los cuales condujeron a la identificación de XEN496.

Por Matthew D. PhD Tandy

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Matthew D. Tandy, Jay A. Cadieux, y Rostam Namdari

GlaxoSmithKline (GSK) desarrolló y comercializó una formulación en tabletas para adultos de retigabina (ezogabina) (es decir, Potiga [también conocida como Trobalt]), como tratamiento adyuvante para el inicio de epilepsia focal en adultos. Retigabina es un abridor de canales de potasio y actúa principalmente activando los canales de potasio activados por voltaje en el cerebro. Se demostró que retigabina es un tratamiento eficaz para muchos pacientes; sin embargo, en determinadas condiciones, podría generar dímeros ciclados, algunos de los cuales han estado implicados en anomalías de la pigmentación en un subconjunto de pacientes. Aunque estas anomalías fueron reversibles y no tuvieron efectos tóxicos, es posible que hayan influido en la decisión de retirar el fármaco del mercado mundial en 2017. Potiga nunca ha sido estudiado en un ensayo clínico formal en niños pequeños, pero se han utilizado fuera de ficha técnica tabletas de Potiga trituradas y/o formuladas de manera magistral, para tratar a niños afectados por encefalopatía epiléptica y del desarrollo, a menudo con resultados favorables. La eficacia de este tratamiento fuera de ficha técnica ha resaltado la necesidad de realizar pruebas clínicas de retigabina en la población pediátrica. El primer paso es desarrollar una formulación pediátrica adecuada de retigabina (XEN496). Se ha desarrollado una formulación que es compatible con una gama de matrices alimentarias, químicamente estable, bioequivalente a Potiga en un modelo de rata, compatible con plásticos de biberones, y que tiene un agradable sabor y sensación en la boca.
    
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os autores han desarrollado una formulación granular de retigabina, XEN496 (1–6), adecuada para su administración a niños, incluyendo los recién nacidos. Utilizaron un enfoque modificado de calidad por diseño (QbD), así como una matriz basada en riesgos, para guiar el desarrollo de varios prototipos de este fármaco de clase 2 del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés). Primero, establecieron la compatibilidad de excipientes para retigabina a través de un estudio de estabilidad en condiciones aceleradas de mezclas binarias de retigabina y excipientes a 40 °C y 75% de humedad relativa. Luego se diseñaron mezclas princip ales dentro del espacio de compatibilidad y se determinaron sus perfiles de disolución in vitro. A continuación, las mezclas con los perfiles de disolución más prometedores se granularon en seco y se volvió a analizar la disolución antes de la evaluación de la estabilidad.

Los autores también evaluaron el impacto de la carga de fármaco en el desempeño de la disolución, junto con la posibilidad de que se produzca una unión no específica con plásticos comunes, como los que se usan en biberones y sondas de alimentación nasogástricas (NG). Luego se realizaron estudios farmacocinéticos en ratas para confirmar el desempeño biofarmacéutico de la formulación candidata in vivo, después de lo cual se evaluó el sabor/sensación en la boca y se colocó en estudios de estabilidad a largo plazo.

Este artículo describe el proceso general llevado a cabo para diseñar y probar prototipos de formulaciones pediátricas de retigabina, que condujeron a la identificación de XEN496. Los datos hasta el momento sugieren que los gránulos que contienen retigabina muestran una rápida disolución, buena compatibilidad y estabilidad de los polímeros, una distribución adecuada del tamaño de partícula y facilidad de dosificación en función del peso corporal, sin requerir una composición extemporánea. Además, el producto final muestra un perfil de sabor neutro, que potencialmente podría mejorar tanto la comodidad del paciente y del cuidador, así como el cumplimiento del paciente.

Materiales y métodos
Retigabina fue sintetizada por una instalación calificada de buenas prácticas de fabricación (GMP, por sus siglas en inglés) y recristalizada a una pureza química del 99.88% a/a. Se determinó que la forma cristalina era la Forma A (es decir, la misma forma que se había utilizado previamente en la fabricación de Potiga) (7). A continuación, se seleccionaron varios excipientes para evaluar: Hidroxipropilmetilcelulosa (Dow, Midland, MI); Almidón 1500 (Colorcon, Stoughton, WI), Hidroxitolueno butilado (BHT) (Spectrum Labs, New Brunswick, NJ); Celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, PA); y Copovidona (Ashland, Mill Creek, WA). Para determinar la bioequivalencia (BE) de la nueva formulación, se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley para la evaluación farmacocinética de XEN496 y Potiga.

Pureza química por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El análisis se realizó utilizando un dispositivo de HPLC (Shimadzu LC-20ADXR) equipado con un muestreador automático y una columna de 150 x 4.6 mm y 2.7 μm (Advanced Materials Technology Halo C18). La muestra se analizó mediante un método de gradiente con H3PO4 al 0.1% en agua v/v como fase móvil A y acetonitrilo como fase móvil B. El tiempo de corrida fue de 28 minutos y la temperatura de la columna fue de 30 °C con un volumen de inyección de 10 μL. por muestra y una velocidad de flujo de 1 mL/min.

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