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Volumen 18, número 4
Sep / Oct 2021 . vol. 18 / núm. 4

Formulación de un compacto líquido/sólido modificado para mejorar la disolución de clorhidrato de raloxifeno

El objetivo de esta investigación fue formular compactos líquidos/sólidos modificados (CLSM) de RLX para una mejor disolución en formulaciones de tabletas de liberación inmediata.

Por Gayatri Patel

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Gayatri Patel, Dharmang Pandya, Pushti Gandhi y Rajesh Parikh

El clorhidrato de raloxifeno (RLX), utilizado en la osteoporosis posmenopáusica, es un fármaco de clase II según el sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos. El objetivo de esta investigación fue formular compactos líquidos/sólidos modificados (CLSM) de RLX para una mejor disolución en formulaciones de tabletas de liberación inmediata. Se realizaron ensayos preliminares sobre la selección de excipientes. Los espectros infrarrojos por transformadas de Fourier no ilustraron interacción entre el fármaco y el polvo de CLSM. Los estudios de difracción de rayos X demostraron la transformación de la naturaleza cristalina del fármaco en un estado amorfo parcial en CLSM. Después de analizar todos los resultados experimentales sobre la selección de excipientes, se derivó y fabricó la formulación final del comprimido. Los resultados de un estudio de liberación de fármaco in vitro del lote seleccionado ilustraron una mejora notable en la velocidad de disolución en comparación con el producto de referencia. Se realizó un estudio de estabilidad acelerada según la guía ICH Q1 (R2) del lote optimizado durante seis meses y no mostró cambios significativos en los atributos críticos de calidad de la formulación.

M
ás del 40% de las nuevas entidades químicas desarrolladas en las industrias farmacéuticas son insolubles en fluidos biológicos, por lo tanto, haciendo que la solubilidad sea un desafío importante para cualquier científico formulador. La buena disolución en fluidos biológicos ayuda en la absorción y biodisponibilidad completas de los medicamentos administrados por vía oral (1,2). El clorhidrato de raloxifeno (RLX) se clasifica como un modulador selectivo del receptor de estrógeno utilizado en la osteoporosis posmenopáusica. La osteoporosis en todo el mundo causa más de 8,9 millones de fracturas al año (3, 4). RLX pertenece al sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos (BCS, por sus siglas en inglés) clase II, y su biodisponibilidad oral es solo de 2% debido a su baja solubilidad acuosa (0.25 mg/L en agua) y su extenso metabolismo hepático de primer paso (5,6). Se han estudiado varios métodos para mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución de RLX en formulaciones farmacéuticas, que incluyen, entre otros, nanopartículas (7), co-trituración (8), secado por pulverización (9), solución supercrítica (10), compactos líquidos/sólidos (11), complejos de inclusión (12), dispersión sólida (13) y microemulsión (14). En un estudio anterior, se propuso un método para compactos líquidos-sólidos (CLS) para mejorar la velocidad de disolución de RLX en formulación de tabletas (15). Sin embargo, se consideró inapropiado el peso de la tableta final porque la cantidad de volumen observado en CLS era alta. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue mejorar la velocidad de disolución de RLX, así como superar el inconveniente del estudio anterior. Este método mejora la biodisponibilidad oral a través de un enfoque de CLS modificados (CLSM). La técnica CLSM es eficaz para aumentar la biodisponibilidad de RLX en comparación con el método de CLS. En esta técnica, el fármaco poco soluble se convierte en una solución de fármaco mediante la adición de un líquido no volátil adecuado y solubilizantes (16).

Materiales y métodos
Materiales. RLX se recibió como muestra de regalo de Cadila Pharmaceuticals. Otros materiales obtenidos fueron propilenglicol (PG) y Tween 80 (Merck Specialties); polietilenglicol (PEG) 400 y PEG 600 (Loba Chemie); Capmul MCM 30 (Abitec); capryol 90, lauroglicol y Labrafil (Gattefosse); Avicel 101 y 102 (FMC Biopolymer, Irlanda); Avicel112 (FMC Biopolymer, Bélgica); Aeroperl 300, Aerosil 200 y Aerosil 300 (Evonik Industries); y Kyron T 314 (Corel Pharma Chem). Otros excipientes de formación de tabletas se obtuvieron de SD Fine Chem.

Todos los demás reactivos utilizados fueron también de grado analítico.

Métodos. El sistema de CLSM comprende líquidos no volátiles, solubilizante, material de transporte, material de recubrimiento, formador de poros de matriz y otros excipientes adecuados para formar tabletas. Las siguientes secciones describen el método para la selección de excipientes adecuados para el sistema CLSM (17,18).

Selección de líquido no volátil y solubilizante diferente a un líquido no volátil. Se utilizó el método de solubilidad para seleccionar el líquido no volátil adecuado. En este método, se determinó la solubilidad de RLX en líquidos no volátiles seleccionados (PEG 400, PEG 600, Glicerina, Tween 80, Labrafil, Capryol 90, Capmul MCM30, Lauroglicol, PG y mezclas de líquidos no volátiles, en 5 mL de volumen total de cada uno). TPGS 1000 (succinato de d-α-tocoferil polietilenglicol 1000) en un rango de concentración de (0.5 a 2% p/v) y polivinilpirrolidona (PVP) K30 en un rango de concentración de (1 a 3% p/v) fueron seleccionados como solubilizantes adicionales basados en la literatura publicada.

Selección del vehículo.
Se utilizó el método de capacidad de unión para seleccionar un vehículo adecuado para la mezcla líquida. Se seleccionaron como materiales transportadores Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH112, fosfato dicálcico y lactosa monohidratada. Se continuó la adición de 0.1 mL de mezcla líquida a 1 g de material transportador hasta que se alcanzó un rango satisfactorio del índice de Carr.

Selección de material de recubrimiento. Se utilizaron Aerosil 200, Aerosil 300 y Aeroperl 300 como materiales de recubrimiento. Se seleccionó el material de recubrimiento que ayudó a que la mezcla de polvo exhibiera el índice de Carr más bajo.

Elaboración de CLSM. Los lotes de CLSM se prepararon según el método mostrado en la Figura 1. Las tabletas se prepararon usando una tableteadora rotativa bajo presión constante mediante un procedimiento de compresión directa usando punzones planos de 10 mm de diámetro.

Evaluación de parámetros. Estudios de pre-compresión de CLSM, la propiedad de flujo de CLSM se estimó determinando el índice de Carr (19).

Estudios posteriores a la compresión para la tableta de CLSM. Para el contenido de fármaco, se pesaron y pulverizaron 20 tabletas. Se disolvió una cantidad de polvo (cada tableta contenía 60 mg de RLX) en 100 mL de metanol, se filtró y se analizó el contenido del fármaco a 287 nm usando un espectrofotómetro ultravioleta-visible (UV-Vis) (20). Se utilizó un método compendial para determinar la uniformidad de peso y tiempo de desintegración (21). Se utilizó un probador de dureza Pfizer para la determinar dureza, y se usó un probador de friabilidad para medir la friabilidad (22).

Estudio de disolución in vitro. Se realizaron estudios de disolución para tabletas de CLSM preparadas utilizando un aparato de prueba de disolución (EDT08, Electrolab) en 900 mL de amortiguador ácido de pH 1.2 mantenido a una temperatura de 37 ± 0.5 ºC. Se utilizó un aparato de tipo II (paleta) con una velocidad de agitación de 50 RPM. El tiempo de muestreo se estableció en intervalos de 0, 15, 30, 45, 60, 75 y 90 minutos. En cada intervalo de tiempo, se extrajo una muestra de 5 Ml utilizando un filtro acoplado a la pipeta. La muestra se diluyó adecuadamente con amortiguador ácido de pH 1.2 y se midió la absorbancia a 287 nm usando UV-Vis (13) (22). Se utilizó la Ecuación 1 para calcular la concentración de RLX presente en la muestra donde se midió la absorbancia.


Dónde y = Absorbancia, x = Concentración de RLX en la muestra (µg/mL).

La cantidad de RLX disuelto en el medio de disolución se calculó con la Ecuación 2.

Cantidad de RLX disuelto


El porcentaje de RLX disuelto se calculó con la Ecuación 3.


La eficiencia de disolución (% de ED) de la formulación optimizada se calculó en comparación con el API y el producto comercializado utilizando la Ecuación 4. (23).


Donde y = tiempo de duración, y100 = tiempo para 100% de liberación, dt = t2 duración del tiempo final - t1 duración del tiempo inicial.

Estudio IRTF. Los espectros de IRTF de fármaco puro y formulación optimizada se registraron mediante el método de gránulos de bromuro de potasio utilizando un espectrofotómetro de IRTF a una resolución de 0.15 cm-1 con una longitud de onda de 4000-400 cm-1 y una velocidad de barrido de 20 seg-1 (24).

Difracción de rayos X (DRX). Los patrones de DRX se estudiaron para un fármaco puro y una formulación optimizada utilizando un difractómetro de rayos X. Las muestras se expusieron a una longitud de onda de radiación de 1.540 oA Cu, un voltaje de 3kv y una velocidad de barrido de 4o/min y se analizaron en el rango de 2θ de 0-801 (24).

Estudio de estabilidad acelerada.
Las muestras se empacaron en papel de aluminio y se sellaron adecuadamente para imitar el empaque final. Los estudios de estabilidad se llevaron a cabo según la norma Q1 (R2) del Consejo Internacional para la Armonización de Requerimientos Técnicos de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) y se analizaron para parámetros críticos (25).

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