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Simulador de extraíbles de Sartorius: Simplificación de E&L mediante la modelización en simulación por computadora
Mantener, escalar y combinar los datos de extraíbles se ha convertido en un paso fundamental. Para facilitar la utilización de sistemas de un solo uso (SUS) en operaciones de procesamiento críticas la industria necesita alternativas a un método basado en pruebas únicamente.
DE NUESTROS PATROCINADORES
Resumen
En la industria biofarmacéutica cada vez se emplean más tecnologías complejas de un solo uso para beneficiarse de la máxima flexibilidad en las capacidades de producción y reaccionar a las demandas a corto plazo. Por eso, mantener, escalar y combinar los datos de extraíbles se ha convertido en un paso fundamental. Para facilitar la utilización de sistemas de un solo uso (SUS) en operaciones de procesamiento críticas la industria necesita alternativas a un método basado en pruebas únicamente. Para ello, es necesario un ambiente asistido por software que permita una predicción confiable de los datos. Sartorius ha implementado algoritmos especializados para las fases de escalamiento y su combinación, que se basan en principios físicos y no en procedimientos intuitivos y empíricos. Aquí describimos la conceptualización de una base de datos y aplicación de software, el Simulador de Extraíbles (ExSim). ExSim brinda una perspectiva amplia acerca de los extraíbles relacionados con los dispositivos bajo las condiciones de proceso del cliente. Describimos como esta metodología le permitirá a la industria predecir de forma razonable los datos de los extraíbles que se requieren como datos de exposición en las evaluaciones de riesgo, incluyendo un gran número de sistemas modulares muy complejos que se encuentran disponibles en el mercado.
| Introducción Con el éxito en la implantación de las tecnologías de un solo uso (SUT), la importancia de un buen entendimiento de los lixiviables relacionados al equipo de proceso (PERLs) se ha vuelto un aspecto crucial para los fabricantes de productos biofarmacéuticos¹,². Estos deben demostrar que ninguno de los compuestos que migran de los plásticos a la producción o, en última instancia a los medicamentos, compromete la seguridad de los pacientes.³,? Los perfiles de extraíbles de los dispositivos de un solo uso (SU) y la calificación exhaustiva de los extraíbles y lixiviables (E&L) son dos requisitos esenciales para un conocimiento profundo de los PERLs.?,? Adicionalmente, el Grupo de Operaciones de BioPhorum (BPOG) promueve una solicitud adicional de protocolos armonizados de investigación de extraíbles para todos los proveedores de SU bajo condiciones cercanas al proceso, del peor caso?. En Sartorius, decidimos que las recomendaciones del BPOG representaban un buen principio, pero no bastaban para crear perfiles de extraíbles totalmente dilucidados. Por eso vamos un paso más allá y adoptamos un enfoque más profundo para optimizar la caracterización de los componentes: Método de extraíbles normalizados. Enfoque de Sartorius.? Nuestro objetivo, desde 1996, ha sido simplificar el uso de los sistemas de un solo uso (SUS) para nuestros clientes, ofreciéndoles soluciones integrales y aportando nuestra experiencia en E&L para ayudarles en la calificación (DQ|IQ), o en la validación del proceso. Con este soporte, cubrimos las necesidades de validación de E&L de nuestros clientes. Nuestros expertos evalúan los datos de exposición importantes para asimismo evaluar la seguridad del paciente. Con este fin, los datos de extraíbles se escalan a las condiciones de proceso del cliente y se ponen en el contexto del paciente. El escalamiento es directo para materiales homogéneos, tales como una sola pieza de manguera. Para dispositivos fabricados con materiales diferentes, por ejemplo, filtros esterilizantes, o incluso ensambles complejos que consisten en múltiples subcomponentes, como se muestra en la Fig. 1, el escalamiento correcto se vuelve mucho más complejo. Entendemos que, debido a la falta de mejores alternativas, en el pasado se han adoptado enfoques intuitivos y del peor caso para las evaluaciones de seguridad. Es por eso que nos alejemos del puro empirismo para pasar a procesos de simulación y predicción. Mediante nuestro software propio de Simulador de Extraíbles (ExSim), combinamos datos de extraíbles, sustancias, plásticos y toxicología con algoritmos inteligentes que nos permiten realizar escalamientos de extraíbles personalizados para el proceso con un clic. |
Ya no hay preocupación sobre cómo dominar el escalamiento de extraíbles, incluso para ensambles complejos. |
Metodología y algoritmo
Los estudios de extraíbles para componentes SUS se realizan con base en protocolos de extracción estandarizados.?,?,? ExSim ofrece una funcionalidad altamente flexible para usar los datos de todos los protocolos estandarizados disponibles. En la Tabla 1 se puede observar un resumen de los principales parámetros de extracción.
Figura 1: Algunos ejemplos que muestran la variedad de SUS: Arriba, sistema modular de un biorreactor, tanques de mezcla y casete de flujo tangencial. Abajo a la izquierda, ensamble filtrante de alto rendimiento. Abajo a la derecha, filtros de diferentes tamaños conectados con manguera y conectores estériles
Conviene señalar que todos los protocolos experimentales estandarizados que se han publicado presentan un alto grado de traslape. La totalidad de los enfoques contienen dos condiciones distintas de extracción estática temporal, que pueden caracterizarse de la siguiente manera:
- Experimentos de extraíbles de corto plazo (de 1 a 7 días) controlados por difusión.?-¹¹
- Experimentos de extraíbles de largo plazo (de 21 a 70 días) que se controlan por equilibrio de fases.¹?,¹²
Algoritmo de escalamiento y combinación de extraíbles en experimentos para tiempos de contacto de corto plazo
El algoritmo de escalamiento y combinación que se utilizó en ExSim se deriva de los principios de los cálculos de migración.
Los cálculos de migración describen la transferencia de masa de los PERLs por difusión dentro del polímero y mediante la partición de los PERL entre el polímero y la fase líquida.
Los cálculos de la migración y enfoques de modelización asociados son métodos aprobados en el contexto de las notificaciones en Europa para el contacto con alimentos.¹³,¹? Los antecedentes matemáticos para la transferencia de masa controlada por difusión se pueden encontrar en Crank.?. Las aplicaciones de los cálculos de migración se han publicado en Piringer y Baner.¹?
Para las extracciones de corto plazo, la liberación de extraíbles es un proceso controlado mediante difusión, el cual puede ser descrito mediante la primera ley de difusión de Ficks. Esta ley relaciona el flux de los PERLs a través de de la superficie de un elemento (F), con una constante de difusión (D) y un gradiente de concentración (dc) a lo largo de la distancia de difusión (dz):
Los datos analíticos de los extraíbles relacionados con la superficie no son otra cosa que valores de flux temporales (F^ ), obtenidos por un cierto tiempo de extracción (text):
La concentración (cl) en la fase líquida pueden ser calculados a partir del flux temporal usando el área de superficie del polímero expuesta (SAp) y el volumen de extracción (Vl):
Si se considera que los valores de flux de los extraíbles de diferentes componentes son independientes, se puede generar la ecuación general para el escalamiento de los datos de los extraíbles para múltiples dispositivos SU combinados (con componentes i=1... n).
La concentración total de extraíbles en el disolvente (Cl) es una función de las áreas de superficie de los polímeros (SAp,i) y los resultados de los extraíbles relacionados con el área de superficie de cada componente (Fi):
Las justificaciones y la evidencia experimental de la precisión de las ecuaciones 3 y 4 se publican en otro documento.¹?
Algoritmo de escalamiento y combinación para extraíbles en experimentos de tiempos prolongados de contacto
Para los tiempos prolongados de extracción, el sistema funciona en equilibrio, y el flux neto F se vuelve cero. El área de superficie de contacto no tiene influencia en la concentración de los extraíbles durante la extracción de tiempo prolongado. La concentración de los extraíbles del solvente (cl) en condiciones de equilibrio es una función del volumen de extracción del polímero (Vp y Vl), el coeficiente de partición (Kp/l=cp /cl), y la masa total de extraíbles (mtot):¹?,¹²
Los extraíbles se originan inicialmente en la fase plástica,
i.e., cp,0=mtot /Vp , y, por lo tanto, la Ecuación 5 se convierte
en:
Este algoritmo se puede extender a n componentes diferentes con tamaños distintos. Aquí, la masa total de los extraíbles en todos los componentes está dado por ∑ (mi)=mtot. Los coeficientes de partición individuales entre el componente i y la solución de extracción son Ki/n, y Vi y son los volúmenes de los diferentes componentes. Por convención, la concentración de los extraíbles en la solución se asigna al componente nth (ci=mn IVn). Esto conduce a:
La derivación y la justificación detallada de las ecuaciones 5 - 7 se puede encontrar en la publicación reciente de Hauk et al. 2021.¹?
Estimación de los coeficientes de partición
La aplicación de las ecuaciones relacionadas con el escalamiento de extraíbles controlados por equilibrio (Ecuación 5-7) requiere del conocimiento de los coeficientes de partición de los extraíbles en un sistema polímero | líquido dado. En la literatura científica se puede encontrar una gama de coeficientes de partición para plásticos estándar en contacto con EtOH, pero también con mezclas de alcohol|agua.¹? Para varios plásticos en contacto con etanol puro, comunmente se utiliza un coeficiente de partición de 1 para los extraíbles orgánicos típicos, como antioxidantes y sus productos de degradación.¹?,¹? Además de este enfoque, utilizado ampliamente en la modelización de la migración en contacto con alimentos, lo métodos para derivar y/o estimar los coeficientes de partición se describen en la literatura científica.¹?-²¹
Cuando los extraíbles son ácidos orgánicos, ácidos grasos o fenoles que pueden desprotonarse, el coeficiente de partición acuosa (Kp/l) para las especies neutras debe ser ajustado al valor del pH de la solución. En la literatura se puede encontrar alguna ecuación adecuada para el ajuste de los coeficientes de partición de los extraíbles a los coeficientes de partición aparentes (K#p/l) para diferentes valores de pH:¹²
Para calcular (K#p/l) , se usan los valores aproximados por default de pKa para todos los ácidos orgánicos (pKa = 5) y para todos los fenoles (pKa = 10).
Desarrollo de la aplicación
Sartorius desarrolló un sistema integral que permite recuperar, escalar y combinar los datos de los extraíbles. Este consta de tres elementos principales (ver la figura 2):
a. Base de datos
b. Algoritmos de escalamiento y combinación
a. Módulo de generación de reportes
a) Base de datos
El software incluye las siguientes categorías almacenadas en los objetivos de datos:
Resultados analíticos de los extraíbles
Los datos de los extraíbles respectivos se extraen de los experimentos realizados con la metodología de extraíbles de Sartorius, el protocolo BPOG y/o el protocolo USP <665> (borrador). Actualmente, estos datos de extraíbles están disponibles en 50 grupos de datos de informes de laboratorio completos.
Continuará en nuestra siguiente edición |
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