Desafíos de expandir la terapia de células CAR-T en hacia tumores sólidos
El desarrollo de terapias de CAR-T para cánceres de tumores sólidos presenta múltiples desafíos.
DESARROLLO
Brian Huber y Tamie Joeckel
El desarrollo de terapias de CAR-T para cánceres de tumores sólidos presenta múltiples desafíos.
Desde la primera aprobación de la FDA en 2017, la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha generado entusiasmo como una opción potencialmente curativa para los cánceres de la sangre difíciles de tratar (1). En esta terapia, las células T están modificadas genéticamente para reconocer antígenos específicos de la superficie del tumor. Cuando las células T modificadas se encuentran con el antígeno objetivo, proliferan y coordinan una respuesta inmunitaria para destruir las células que expresan ese antígeno. Existen seis terapias de CAR-T aprobadas en los Estados Unidos que se dirigen a cánceres de la sangre. Estos tratamientos "autólogos" se fabrican a partir de células T obtenidas del paciente y se modifican genéticamente para expresar un CAR que reconoce un antígeno específico del cáncer de sangre del paciente.
Cuando la terapia CAR-T funciona bien, pone a los pacientes con cánceres de sangre malignos y letales en remisión a largo plazo. Sin embargo, las terapias CAR-T aprobadas siguen siendo ineficaces para muchos pacientes, y no se han desarrollado con éxito terapias CAR-T para tumores sólidos (2). El alto costo, la complejidad clínica y los peligrosos efectos secundarios de las terapias CAR-T existentes han limitado aún más la aplicación de un tratamiento novedoso y emocionante.
Quedan obstáculos significativos antes de que las terapias de CAR-T puedan ser adoptadas para tratar tumores sólidos. Los esfuerzos persistentes para expandir las terapias de CAR-T a los tumores sólidos se centran en identificar antígenos específicos de tumores sólidos para que CAR-T se dirija, permitiendo que la terapia penetre en los tumores sólidos y asegurando que la terapia persista y funcione en el microambiente inmunosupresor del tumor sólido.
Seleccionando el objetivo correcto
Debido a que el sistema inmunitario usa antígenos para identificar objetivos, los antígenos son un factor clave en el desarrollo de terapias con células CAR-T. Para minimizar los efectos fuera del objetivo, un objetivo de antígeno adecuado para una terapia CAR-T debe estar presente en células cancerosas, pero no de manera significativa en células sanas. Si un paciente recibe terapia de CAR-T que se dirige a un antígeno presente tanto en las células tumorales como en el tejido sano, la respuesta inmunitaria subsiguiente puede atacar las células normales y tiene el potencial de generar efectos secundarios severos difíciles de manejar.
Las barreras físicas...dificultan que las terapias de CAR-T penetren en el tumor.