ESTRATEGIAS DE SOLUBILIZACIÓN Uso de la tecnología de polímeros para mejorar la biodisponibilidad Revisión de las Tecnologías Principales

Timothy Bee y Mohammed Rahman

Los polímeros son usados típicamente como aglutinantes y agentes para liberación modificada. Más recientemente, estos excipientes han sido usados en dispersiones sólidas para mejorar la solubilidad y de esta forma incrementar la biodisponibilidad. Los autores revisan siete clases de polímeros que pueden usarse para preparar formulaciones de dispersiones sólidas.

El Manual de Excipientes Farmacéuticos lista varios polímeros generalmente considerados como seguros (GRAS) que han sido utilizados en la industria farmacéutica durante décadas en una variedad de aplicaciones. Más recientemente, estos polímeros han sido usados en la tecnología de dispersión sólida para mejorar la solubilidad de los ingredientes activos farmacéuticos (APIs) y así incrementar la biodisponibilidad. Estos polímeros han sido usados para diversos propósitos, que incluyen aglutinantes, materiales de relleno y desintegrantes en formulaciones de tabletas, recubrimientos entéricos y sistemas de matriz de liberación controlada y sostenida. Su amplia estabilidad y los datos de seguridad demuestran que estos polímeros son ideales para formulaciones de dispersiones sólidas. La investigación durante la pasada década en la tecnología de dispersión sólida y la tecnología de proceso ha establecido que pueden prepararse dispersiones sólidas estables que mejoran la solubilidad a escala comercial a través del secado por aspersión y la extrusión fundida. Este artículo revisa siete clases de polímeros que pueden ser usados para preparar formulaciones basadas en la dispersión sólida. Cuando está formulado y procesado apropiadamente, el resultado es una matriz de polímero-fármaco, la cual tiene una excelente estabilidad de vida de anaquel y puede mejorar la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco.
Estos siete tipos de polímeros pueden ser agrupados en dos categorías: polímeros no entéricos y polímeros entéricos. Aunque varios de estos polímeros pueden incrementar la velocidad de disolución de los APIs, es necesaria una cuidadosa consideración de las propiedades de permeabilidad del API cuando se selecciona el polímero apropiado. Por ejemplo, los polímeros entéricos pueden no ser considerados útiles para los APIs con una ventana de permeabilidad estrecha. Una dispersión sólida formulada inapropiadamente puede mejorar la solubilidad aparente del API pero no mejorar significativamente la biodisponibilidad del API.

Polímeros no entéricos
Tres polímeros no entéricos son estudiados comúnmente por la tecnología de dispersión sólida: copovidona, povidona y hipromelosa. Como estos polímeros son altamente compactables y usados en niveles altos en la dispersión sólida, con frecuencia es necesario utilizar desintegrantes en la forma farmacéutica final para reducir los tiempos de desintegración de la dispersión sólida y para preparar las formulaciones de dosis sólidas para liberación inmediata.
Copovidona. La copovidona es un polímero sintético de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en una proporción de 60:40. La copovidona ha sido usada en formulaciones farmacéuticas como aglutinante y formador de película en tabletas. Más comúnmente, la copovidona se utiliza como aglutinante en aplicaciones de compresión directa y granulación seca. La copovidona es químicamente compatible con la mayoría de los ingredientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos (1). Para aplicaciones de dispersión sólida, ambas unidades de monómeros son capaces de aceptar enlaces de hidrógeno estabilizados a través de los grupos carbonil acetato y los grupos de carbonil pirrolidona.
La copovidona es fácilmente soluble en múltiples solventes orgánicos, incluyendo acetona, diclorometano, metanol, etanol y mezclas, haciéndola así ideal para preparar dispersiones de secado por aspersión. Este copolímero permanece química y físicamente estable en diversas soluciones orgánicas durante varios días. Para aplicaciones de secado por aspersión, la temperatura de transición a vidrio relativamente alta de la copovidona (106°C) ayuda en la producción de tamaños de partícula deseados y polvos de densidad aparente con buen rendimiento del producto. Además, la temperatura de transición a vidrio más baja del material en comparación con el homopolímero povidona la hace ideal para el proceso de extrusión fundida. La copovidona ha sido procesada en la aplicación de extrusión fundida en temperaturas que exceden 180°C sin degradación visual (2). Típicamente, no son necesarios los plastificantes para las soluciones de sólidos que extruyen fundidos con copovidona, pero pueden utilizarse si es necesario. Una limitación de la copovidona es su higroscopicidad, la cual puede debilitar la estabilidad de la solución sólida en los ambientes húmedos. Esta preocupación, sin embargo, puede superarse con el empaque y el almacenamiento apropiados.
El parámetro de solubilidad (δ) de la copovidona ha sido calculado utilizando el método de Hansen, el método de van Krevelen y Hoftyzer, y el método de Hoy en 26.1 MPa^1/2, 21.6 MPa^1/2, 21.9 MPa^1/2, respectivamente (3). El parámetro de solubilidad del polímero puede compararse con el parámetro de solubilidad de los APIs para determinar la miscibilidad para aplicaciones de dispersión sólida o solución sólida.


Figura 1: Copovidona