Abordando la segregación de un mezclado directo para dosis bajas Durante el escalamiento comercial

Formas Farmacéuticas Sólidas

Nipun Davar, Thomas Baxter, Pauly Kavalakatt, Sangita Ghosh y Herbert Schock

Durante la producción de tabletas de dosis bajas, la segregación puede causar variaciones en la uniformidad de contenido. La fluidización durante la transferencia de los ingredientes desde el mezclador al recipiente y después a la tableteadora, podría explicar esta segregación. Los autores modificaron el equipo y un proceso de manufactura para restablecer la uniformidad de contenido entre las tabletas. Este artículo evalúa los resultados de estas modificaciones.

La compresión directa de una mezcla seca de ingredientes farmacéuticos en tabletas tiene los beneficios de requerir mínima manipulación de los polvos y la reducción de los costos del proceso. La conservación de la uniformidad de contenido de la mezcla seca, especialmente para terapéuticos de dosis bajas, a lo largo del proceso posee retos significativos. Pero el personal puede modificar el equipo de manufactura y el proceso para ayudar a asegurar la uniformidad de contenido de tabletas de dosis bajas.
Los autores produjeron una tableta de dosis baja (es decir, una que contiene < 2% de ingrediente activo) utilizando un proceso de compresión directa. El proceso incluyó el tamizado del fármaco junto con los excipientes, el mezclado de los ingredientes en un mezclador en V, la transferencia de la mezcla desde el mezclador en V a un recipiente intermedio y la compresión de las tabletas utilizando una tableteadora D-Hata de 51 estaciones (Elizabeth-Hata International, North Huntingdon, PA).
Basándose en el proceso, se fabricó un lote inicial para demostración en una escala de 787.5 kg. La composición, que es confidencial, comprendía un fármaco en dosis baja, un sistema amortiguador con carbonato y azúcares co-procesadas como material de relleno. Se incluyeron excipientes adicionales comunes para ayudar al proceso del tableteado. Dada la baja dosis del ingrediente activo, se colectaron y analizaron muestras para uniformidad de la mezcla (UM) y uniformidad de contenido (UC) de acuerdo al proyecto de guía de la FDA para el muestreo estratificado de dosis unitarias en proceso (1, 2). Los datos de uniformidad fueron colectados durante varios pasos de transferencia y durante la compresión. Para el primer lote de compresión, los datos de UM cumplieron la especificación, pero los resultados de UC no cumplieron la especificación: un promedio de ubicación excedió el 110% del límite etiquetado al final de la compresión.
Para comprender la carencia de UC durante el proceso de tableteado, los autores realizaron diversas pruebas a escala de laboratorio para elucidar el mecanismo de segregación y las propiedades de flujo de la mezcla de la formulación. Los autores crearon la hipótesis de que la fluidización durante la transferencia de la mezcla desde el mezclador al recipiente intermedio, y posteriormente del recipiente a la tableteadora, podía dar como resultado la segregación del activo en la formulación.
Con base en los resultados de la prueba descrita en este artículo, se implementaron correcciones del proceso y modificaciones del equipo para un segundo lote de demostración. Estas modificaciones redujeron con éxito la segregación durante los pasos de transferencia del mezclador a la tableteadora, de manera que los datos de UC pasaron el proyecto de guía de la FDA para el segundo lote de demostración (1). Estas modificaciones fueron incorporadas al proceso comercial y se validaron con éxito. Los detalles del análisis de causa raíz y las modificaciones del proceso y el equipo se discuten en las siguientes secciones.

Evaluación de causa raíz y confirmación
Se realizó un análisis de la causa raíz de la variación de la UC para el primer lote de demostración utilizando métodos establecidos de detección de problemas (3). Los datos de UM colectados del mezclador y del recipiente tuvieron variación mínima y estuvieron dentro de la especificación descrita en la guía de la FDA. Las muestras de UM se obtuvieron utilizando un ladrón de muestreo de 10 ubicaciones dentro del mezclador en V y 12 ubicaciones dentro del recipiente. Estas muestras pesaron 1-2 veces tanto como la tableta. Por otro lado, los datos de UC tuvieron mayor variación (DER = 3.2%, n = 60 muestras) debido a una tendencia ascendente distinta al final de la compresión (promedio = 112% del etiquetado, n = 3 muestras).