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Volumen 9, número 6
Ene / Feb 2012 . vol. 9 / núm. 6

Caracterización de productos inhalados Calculando las métricas de distribución del tamaño de partícula

El impacto en cascada es obligatorio para la medición del tamaño de partícu-las aerodinámicas en todos los productos farmacéuticos oralmente inhala-dos y nasales (OINDPs). Éste proporciona información que es crucial cuando se evalúa el posible comportamiento de deposición del fármaco durante la inhalación y es usado como un indicador in vitro de la eficiencia de entrega. Existe un amplio interés en, y considerable discusión, acerca del mejor es-quema para el análisis dinámico de los datos que el impacto en cascada mul-tiplatinas genera. Empezando con una introducción a la técnica, los autores discuten el análisis de los datos resultantes, enfocándose en los métodos para el cálculo del diámetro aerodinámico mediano de la masa, una de las métricas usadas rutinariamente para el análisis comparativo. Se concluye con una revisión de la reflexión actual de la industria de la manera más apropiada para caracterizar el tamaño de partículas OINDP.

Por David Lewis

CARACTERIZACIÓN DE PARTÍCULAS

David Lewis y Mark Copley

El impacto en cascada es obligatorio para la medición del tamaño de partícu-las aerodinámicas en todos los productos farmacéuticos oralmente inhala-dos y nasales (OINDPs). Éste proporciona información que es crucial cuando se evalúa el posible comportamiento de deposición del fármaco durante la inhalación y es usado como un indicador in vitro de la eficiencia de entrega. Existe un amplio interés en, y considerable discusión, acerca del mejor es-quema para el análisis dinámico de los datos que el impacto en cascada mul-tiplatinas genera. 
Empezando con una introducción a la técnica, los autores discuten el análisis de los datos resultantes, enfocándose en los métodos para el cálculo del diámetro aerodinámico mediano de la masa, una de las métricas usadas rutinariamente para el análisis comparativo. Se concluye con una revisión de la reflexión actual de la industria de la manera más apropiada para caracterizar el tamaño de partículas OINDP.


El impacto en cascada está obligado por los reguladores para la medición del tamaño de partícula aerodinámica para todos los productos farmacéuticos oralmente inhalados y nasales (OINDPs), Los impactadores en cascada multi-platina son usados para fraccionar por tamaño una muestra sobre la base de la inercia de las partículas, permitiendo únicamente la medición de la distribución del tamaño de partícula del ingrediente activo, más que de la formulación completa. La información resultante es crucial cuando se evalúa la probable conducta de deposición del fármaco durante la inhalación y también se toma ampliamente como un indicador in vitro de la eficacia de la entrega.

A través del desarrollo y dentro del control de calidad (QC), el impacto en cascada genera cantidades significativas de datos. Para los novatos en la técnica, la comprensión de cómo procesar y usar los datos para el análisis comparativo puede ser un reto significativo. Por otro lado, los que encabezan la industria están involucrados en un debate activo sobre la mejor métrica para caracterizar el tamaño de partículas OINDP y la manera óptica de medirlas.

Empezando con una introducción a la técnica del impacto en cascada multi-platina, este artículo discute el análisis de los datos resultantes. Un enfoque particular son los diferentes métodos de cálculo usados para determinar el diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD). El MMAD es una de las métricas más ampliamente como un descriptor de un solo número de la distribución dinámica del tamaño de partícula (APSD), y el tema de un reciente artículo de Estímulo del Foro Farmacopeico (1). Concluimos con una revisión de la manera de pensar actual de la industria para la manera más apropiada de caracterizar el tamaño de partícula OINDP, describiendo la medición abreviada del impactador (AIM) y la reflexión detrás del análisis eficiente de los datos (EDA).

Impacto en cascada multi-platina
Los impactadores en cascada multi-platina separan una muestra de entrada en fracciones discretas sobre la base de la inercia de la partícula, la cual es una función del tamaño y velocidad de la partícula. Estos instrumentos de precisión consisten en una serie de platinas, cada una comprendiendo una placa con un arreglo específico de la boquilla y una superficie de colecta. Como el tamaño de la boquilla y el área total de la boquilla se reducen ambas con el incremento en el número de platinas, la velocidad del aire cargado con la muestra aumenta conforme avanza a través del instrumento. En cada platina, las partículas con suficiente inercia se separan libres de la corriente de aire prevalente para impactar sobre la superficie de colecta. Por lo tanto, en cualquier velocidad de flujo dada, cada platina está asociada con un diámetro de corte, una cifra que define el tamaño de las partículas colectadas. Con el aumento del número de platina, la velocidad se incrementa y de esta manera el diámetro de corte de la platina se reduce.

De manera importante, el diámetro de corte asociado con una platina dada es una función de la velocidad de flujo del aire usada para el análisis. Para reflejar el desempeño en uso, se prueban rutinariamente nebulizadores a 15 L/min y los inhaladores de polvo seco pueden ser probados a velocidades de flujo hasta de 100 L/min. Una discusión detallada de las velocidades del flujo de prueba está más allá del alcance de este artículo pero está cubierta en la literatura (2). Para el análisis de los datos, es simplemente suficiente reconocer que el procesado de los datos crudos debe tomar en cuenta la influencia de las condiciones de prueba sobre el diámetro de corte de la platina.

Con los impactadores en cascada multi-platinas, los diámetros de corte típicamente no están espaciados linealmente.

Los impactadores en cascada de resolución completa más ampliamente usados (p.ej., Andersen Cascade Impactor y Next Generation Impactor) separan una muestra en 7-8 fracciones de tamaño discreto dependiendo del ajuste usado. El análisis de cada fracción, típicamente por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), determina la cantidad de activo colectado en cada platina. Una vez que este paso está completo, y el diámetro de corte de la platina en la velocidad de flujo de muestreo está definido, el analista tiene los datos crudos necesarios para producir un ASPD para el ingrediente activo del OINDP. Este es una gráfica de la masa acumulada colectada en cada platina contra el diámetro de corte de la platina.

Uso de los datos de impacto en cascada
Una vez que se reúnen los datos crudos, surge la cuestión de cómo usarlos mejor para cumplir los requerimientos del análisis. La industria tiene un número de métricas aplicadas rutinariamente, incluyendo el MMAD, dosis o fracción de partículas finas (FPD o FPF), y desviación estándar geométrica (GSD). De éstos, el MMAD, el tamaño de partícula bajo el cual el 50% de la población de partículas se encuentra sobre la base de la masa, es probablemente el más extendido, aunque los criterios de aceptación se basan típicamente en la masa por platina o la dosis de partículas finas (FPD) aplicables al activo. Juntos, el MMAD y el GSD localizan el punto central del APSD y describen su dispersión, resumiendo así las características clave de los que es con más frecuencia una distribución monomodal del tamaño de partícula.

Durante el desarrollo del fármaco, el objetivo es formular hacia una entrega predeterminada del activo. La distribución del tamaño de partícula de la dosis entregada está estrechamente conectada con la eficiencia de entrega porque influye la deposición dentro de los pulmones. En general, las partículas superiores a 5 µm de diámetro se consideran demasiado grandes para deposición pulmonar; para el pulmón profundo, incluso pueden preferirse las partículas más finas, quizás de 2-3 µm (3). Los límites de tamaño inferiores de las formulaciones OINDP son generalmente de mucha menos preocupación, aunque la investigación sugiere que una alta proporción de partículas de sub-micrones pueden ser un medio efectivo de lograr la broncodilatación, mejorando así la eficiencia de la entrega del fármaco (4).

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