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Jul / Ago 2013 . vol. 11 / núm. 3
Control de la nucleación del hielo durante el paso de congelamiento de la liofilización
Tecnologías de liofilización para la nucleación controlada
Liofilización
Tecnologías de liofilización para la nucleación controlada
Adeline Siew, PhD
La liofilización, o el secado por congelamiento, es un paso importante de la manufactura utilizado ampliamente para incrementar la estabilidad de los productos farmacéuticos y biológicos. Desarrollada en la década de los 40’s, la liofilización produce un producto seco que puede ser fácilmente reconstituido a su forma original adicionando agua cuando se requiere (1). Esto prolonga la vida de anaquel del producto inhibiendo las vías de degradación químicas, microbiológicas y físicas que ocurren en presencia de humedad, particularmente cuando están involucrados largos períodos de almacenamiento y tránsito antes de usar (1, 2).
El proceso de liofilización consiste en tres etapas principales –congelamiento (solidificación), secado primario (sublimación del hielo) y secado secundario (desorción de la humedad)- y habitualmente toma varios días para completarse. Múltiples viales que contienen una formulación líquida del fármaco se cargan en anaqueles con temperatura controlada dentro de una cámara estéril y se enfrían a bajas temperaturas hasta que están completamente solidificados (2). Después de eso, la presión de la cámara se reduce y la temperatura del anaquel se eleva para remover el solvente congelado a través de la sublimación. El resto de solvente no congelado que está químicamente unido al producto sólido se elimina mediante un proceso de desorción (3). El proceso de secándose concluye taponando los viales en la cámara, generalmente bajo una presión sub-ambiental de gas inerte. El producto final seco llamado torta (cake), generalmente ocupa aproximadamente el mismo volumen que el líquido del llenado original debido a su elevada porosidad (2). “Para asegurar que se produzcan consistentemente productos de alta calidad, es crucial poder controlar y darle repetibilidad a los ciclos de liofilización,” dice Joseph Brower, gerente de tecnología en IMA Life Norteamérica.
El paso de congelamiento
El paso de congelamiento es uno de los pasos más importantes en la liofilización ya que éste determina la textura del material congelado y, en consecuencia, las características morfológicas finales del material secado por congelamiento y su estabilidad en la actividad biológica (4). “El congelamiento apropiado crea los cimientos para ciclos de secado por congelamiento eficientes y consistentes,” dice T.N. Thompson, presidente de Millrock Technology, una compañía que desarrolla sistemas de secado por congelamiento/liofilización para aplicaciones de laboratorio y producción cGMP.
Los tres pasos en el proceso de congelamiento son la nucleación, la cristalización del concentrado congelado y para el concentrado congelado máximo, ya sea la separación del congelado en productos eutécticos o concentración en productos amorfos. Los parámetros del protocolo de congelamiento afectan directamente la distribución del tamaño de poro y la conectividad de los poros de la red porosa de la matriz secada con congelamiento. La morfología del cristal de hielo determina las velocidades de transferencia de masa y calor a través de la capa seca y como resultado, los parámetros de congelamiento tienen una fuerte influencia sobre la duración total de los pasos de secado primario y secundario (4).
El proceso de nucleación
Durante la fase de congelamiento de un ciclo típico de secado por congelamiento, el proceso de nucleación del cual se forman los primeros dominios sólidos ocurre al azar en los viales. “En un ambiente no controlado, debido a la carencia de sitios de nucleación en sistemas puros, la solución de la formulación debe enfriarse a temperaturas que son significativamente más bajas que el punto de equilibrio del congelamiento (es decir, súper enfriado) para iniciar la formación de cristales de hielo”, explica Brower.
El contenido de los viales individuales con frecuencia se ‘nuclea’ o empieza a congelarse sobre un amplio rango de temperaturas, “abarcando generalmente 10-15ºC por debajo del punto de congelamiento termodinámico de la formulación en un secador por congelamiento de laboratorio y 20ºC o más en un secador de producción Clase 100, cGMP,” dice Mark Shon, vicepresidente de ventas y marketing en SP Scientific. Este fenómeno de súper enfriamiento crea heterogeneidad significativa de vial a vial en la microestructura del sólido, lo cual afecta significativamente los procesos posteriores de secado. ”Para acomodar esta heterogeneidad, la mejor práctica hoy día es diseñar procesos de liofilización para el escenario del peor caso; no obstante, esta estrategia puede resultar en ciclos de secado excesivamente largos, amplias especificaciones del producto, tiempos más prolongados de desarrollo del proceso y una preservación del producto no óptima,” comenta Cheryl Thierfelder, gerente de desarrollo de negocios de Praxair.
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