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Volumen 11, número 6
Ene / Feb 2014 . vol. 11 / núm. 6

Un enfoque basado en el riesgo para monitorear impurezas elementales en estudios de lixiviables

La determinación de las purezas elementales es una de las pruebas estándar realizadas como parte de los estudios de lixiviables y extraíbles para un sistema de cierre-contenedor final. Los autores discuten una estrategia para integrar la evaluación toxicológica de las impurezas elementales encontradas durante el análisis de extraíbles con las guías de la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea y la Agencia Europea de Medicamentos, para desarrollar un enfoque basado en el riesgo para el análisis de impurezas elementales en estudios de lixiviables.

Por Kathleen Kelly, PhD

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Kathleen Kelly y Nancy Lewen


La determinación de las purezas elementales es una de las pruebas estándar realizadas como parte de los estudios de lixiviables y extraíbles para un sistema de cierre-contenedor final. Los autores discuten una estrategia para integrar la evaluación toxicológica de las impurezas elementales encontradas durante el análisis de extraíbles con las guías de la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea y la Agencia Europea de Medicamentos, para desarrollar un enfoque basado en el riesgo para el análisis de impurezas elementales en estudios de lixiviables.

La determinación de impurezas elementales es una de las pruebas estándar realizadas como parte de los estudios de lixiviables y extraíbles para un sistema de cierre-contenedor (CCS) final. El Código de Regulaciones Federales (21 CFR 211.94) (1) establece que “los contenedores y las tapas de productos farmacéuticos no deberán ser reactivos, aditivos o absortivos para alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del fármaco más allá de los requerimientos oficiales o establecidos.” Para asegurar que el CCS no altera el comportamiento del producto, ni que algo sea introducido en el producto farmacéutico final, se lleva a cabo el análisis de extraíbles y lixiviables. La Guía para la Industria sobre Sistemas Contenedor Cierre para el Empacado de Fármacos y Biológicos Humanos  de la FDA (2) recomienda que los estudios de extracción sean realizados para los componentes críticos del sistema de empacado.

Estudios de extraíbles y lixiviables
Un estudio de extraíbles se inicia con todos los componentes del CCS que estarán en contacto directo (es decir, el componente primario) con el producto farmacéutico. Por ejemplo, en un sistema de vial/tapón, se examinan el vial y el tapón, pero no el casquillo metálico que asegura el tapón en el vial. Para una jeringa lista para usar, el barril de la jeringa, la aguja, el forro de la aguja y los tapones son analizados pero no el émbolo. Los productos orales tienen empaques de burbuja (blister), frascos de plástico, o sellos térmicos como superficies de contacto. Estos componentes primarios son examinados individualmente y están sujetos a una variedad de condiciones, tales como los extremos de temperatura, el pH, los solventes orgánicos y el placebo. Las condiciones exactas se basan en la formulación del producto farmacéutico y las condiciones de almacenamiento. El estudio de extraíbles está diseñado para proveer un escenario del peor caso para determinar qué impurezas, si las hay, pueden ser extraídas de los componentes del CCS. Los estudios están diseñados para minimizar cualquier degradación de los compuestos extraídos que pudiera ocurrir para dar un perfil exacto de los productos de extracción.

El estudio de lixiviables está diseñado para dar un estimado del alcance que cualquiera de las impurezas extraíbles se lixivia realmente dentro del producto farmacéutico durante la vida de anaquel normal y las condiciones de almacenamiento. Para diseñar el estudio de lixiviables, se lleva a cabo una evaluación toxicológica de los compuestos identificados en el estudio de extracción para determinar el nivel de exposición seguro basado en la ruta de administración. Con base en esta evaluación toxicológica, se establecen los límites objetivo para los compuestos extraíbles, los métodos son desarrollados y validados para la cuantificación y se inicia el estudio de lixiviables. El estudio de lixiviables se lleva a cabo con el producto farmacéutico real (o con el placebo) en el CCS que va a ser la presentación comercial final utilizando materiales obtenidos de los proveedores comerciales designados. Los estudios de lixiviables son realizados en general utilizando los suministros del estudio de estabilidad a largo plazo.

Requerimientos para el análisis de impurezas elementales
Los estudios de extraíbles incluirán cualquier impureza elemental que pueda ser extraída de los componentes del CCS. Los resultados de estos estudios identifican cuáles elementos serán monitoreados en los estudios posteriores de lixiviables. Recientemente, la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) publicó en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) un nuevo Capítulo General <232> Impurezas Elementales - Límites (3), el cual proporciona un listado de las impurezas elementales de preocupación toxicológica elemental así como los límites aceptables para estos elementos. El Capítulo General <232> de la USP aplica a los productos farmacéuticos.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también publicó su Guía sobre los Límites de Especificación para Residuos de Catalizadores Metálicos o Reactivos Metálicos (4), el cual aborda elementos de interés y límites de exposición diaria máximos para pacientes. Con el establecimiento de su listado de elementos y sus límites correspondientes, la EMA evaluó la información toxicológica existente y basó el listado final de elementos y límites en la seguridad del paciente. En 2012, la Junta Directiva Europea para la Calidad de Medicamentos y Salud (EDQM) en la Farmacopea Europea (Farm.Eur.) adoptó la guía de la EMA como un nuevo capítulo, 5.2.0 Catalizadores Metálicos o Residuos Metálicos (5), publicándola literalmente y por lo tanto adoptando tanto el listado de analitos de interés de la EMA como sus correspondientes límites-

Aunque la guía de la EMA y el nuevo Capítulo General <232> de la USP no están completamente armonizados, existe, no obstante, una considerable cantidad de armonización entre los dos documentos. Tanto para la EMA como para la USP, la seguridad del paciente fue la razón principal para la inclusión de un elemento en la lista de analitos de interés. Estas evaluaciones están basadas en una dosis diaria máxima supuesta de 10 g/día (del producto farmacéutico) y tiene factores creados dentro de ellas para asegurar que los límites estén bien dentro de los límites de seguridad para cada impureza elemental.

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