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Volumen 13, número 5
Nov / Dic 2015 . vol. 13 / núm. 5

Establecimiento de límites para la absorción dérmica de impurezas elementales

Este artículo revisa la información disponible acerca de la exposición dérmica a metales y considera cómo difiere ésta de la exposición a orales o parenterales.

Por

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Andrew Teasdale, Katherine Ulman, Jean Domoradzki y Phyllis Walsh

Las aplicaciones de un producto farmacéutico que es administrado dérmicamente deben definir límites aceptables para las impurezas elementales en el producto. Sin embargo, las guías vigentes para los límites de exposición se basan en la exposición oral, parenteral o por inhalación y no abordan adecuadamente otras rutas, tales como la exposición dérmica. Este artículo revisa la información disponible acerca de la exposición dérmica a metales y considera cómo difiere de la exposición oral o parenteral.

La Guía para impurezas elementales Q3D de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) establece límites de exposición aceptables y define estos límites con base en la ruta de administración, pero no aborda específicamente los límites dérmicos (1). Por lo tanto, los desarrolladores de fármacos entregados dérmicamente son desafiados para establecer y definir estos límites. ¿Es apropiado, por ejemplo, trasponer los límites con base en otras rutas de administración (es decir, aplicar límites orales o incluso parenterales)? Este artículo busca examinar los datos disponibles relacionados con la exposición dérmica a metales y evaluar los enfoques apropiados para asegurar que los límites establecidos abordarán adecuadamente el riesgo real.

La piel está hecha de varias capas que incluyen el stratum corneum, la epidermis viable y la dermis (2). El órgano más grande del cuerpo, la piel, provee una barrera formidable para los materiales exógenos. Dentro de la piel, la capa exterior (el stratum corneum) provee la barrera más significativa y es limitante de la velocidad para cualquier sustancia aplicada a la piel, ya sea intencional, en forma de un ungüento aplicado deliberadamente o un contaminante al cual la piel se expone inadvertidamente (p.ej., una impureza metálica presente en un producto dérmico). El stratum corneum es altamente lipofílico y contiene muy poca agua. Como resultado, la penetración de moléculas hidrofílicas o cargadas es particularmente difícil, y dichas especies son efectivamente incapaces de particionarse dentro de la capa de lípidos y por lo tanto pasan a través de la piel en niveles significativos.

Absorción de productos dérmicos
La piel provee una barrera formidable para cualquier fármaco. Incluso cuando la formulación ha sido diseñada deliberadamente para facilitar el transporte a través de la barrera dérmica, los niveles de exposición son típicamente una fracción de los obtenidos cuando el fármaco se entrega mediante inyección. Considere la lidocaína, por ejemplo. Utilizando formulaciones tópicas que contienen lidocaína, los niveles sistémicos que se alcanzan son como sigue (3):

  • 5 µg/mL, después de la aplicación de 2 g de ungüento al tubo endotraqueal
  • 1.3 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a la mucosa oral durante 30 minutos
  • 0.6 µg/mL después de una dosis oral (ingerida) de 10 g de ungüento (biodisponibilidad 35%)
  • 2.5 µg/mL, después de una dosis rectal de 10 g de ungüento (biodisponibilidad 60-70%)    0.3 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a una quemadura con espesor parcial
  • 0.1 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a la piel intacta.

Fueron observados niveles sistémicos de lidocaína de 0.1 µg/mL después de la aplicación de 10 g dérmicamente (a la piel intacta). Para la misma dosis administrada oralmente, el nivel fue 6 veces más elevado. Incluso cuando se aplicó a la piel quemada, el nivel (0.3 µg/mL) es todavía 50% más bajo que el nivel alcanzado a través de la administración oral. Cuando se compara con la aplicación endotraqueal, donde no existe ninguna barrera efectiva, el nivel ajustado para la dosis está significativamente por debajo del 5% del nivel de concentración sistémica. Estos datos claramente demuestran la significativa barrera que provee la piel e indican problemas significativos para el enfoque simplista de aplicar límites con base oral para las impurezas elementales.

Se han generado datos similares para el polidimetilsiloxano y siloxanos lineales y cíclicos.

Polidimetilsiloxano (PDMS). La dimeticona, un polímero de polisiloxano, es ampliamente usada en un rango de cosméticos. Los estudios in vitro de absorción/penetración dérmica humana en la cual se aplicó e material tal cual a la piel abdominal mostró que 0.2% y 0.1% de la dosis de PDMS aplicada (10 cSt fluido) o PDMS (350 cSt fluido), respectivamente, permaneció en el sitio de dosificación y podría considerarse absorbido. El porcentaje de la dosis aplicada que penetró a través de la piel al fuido receptor fue -0.0002% para el fluido de 10cSt y de -0.0003% para el fluido de 350cSt. Los estudios de su absorción dérmica no mostraron ninguna evidencia de que haya penetrado la barrera dérmica (4).

La absorción de formas farmacéuticas orales también esta desafiada. En estudios en donde se administró una dosis oral de 350 cSt de 14C-PDMS a ratas con 1000 mg/kg de peso corporal, más del 99% de la dosis recuperada fue excretada por los animales (4). El PDMS a través de la ruta dérmica u oral se absorbe mínimamente.

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