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Volumen 14, número 6
Ene / Feb 2017 . vol. 14 / núm. 6

La aplicación de QbD y QRM a la validación de métodos analíticos

Las autoras presentan un caso de estudio en el que se aplican conceptos de calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) a la validación de un métodos indicador de estabilidad por HPLC.

Por Wendy Saffell-Clemmer

DESARROLLO DE MÉTODOS



Wendy Saffell-Clemmer, Jacquelyn Karty

Las autoras presentan un caso de estudio en el que se aplican conceptos de calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) a la validación de un métodos indicador de estabilidad por HPLC.

L
a Convención Farmacopeica de los Estados Unidos publicó un anuncio general el 24 de junio de 2016, en el que se indicaba que se había propuesto un nuevo Capítulo General titulado <1220> El Ciclo de Vida del Procedimiento Analítico, que será consistente con los conceptos de calidad por diseño (QbD), tal como se describe en el P8 (R2), 9, 10 y 11 (1) del International Council for Harmonization (ICH). En un artículo Stimuli publicado en Pharmacopeial Forum (PF) 39 (5), el Panel de Expertos de Validación y Verificación de la USP discutió la aplicación de los principios del ciclo de vida descritos en ICH Q8 a los procedimientos analíticos (2, 3). El artículo propone una integración del proceso de validación, transferencia y verificación del método en el proceso general de gestión del ciclo de vida del producto para alinear mejor la variabilidad del procedimiento analítico con los requisitos del producto. La incorporación del procedimiento del método en el proceso de gestión del cambio del ciclo de vida asegura que el procedimiento siga siendo adecuado para su uso previsto. Mediante el uso de los conceptos de QbD en el desarrollo y la validación del procedimiento de prueba, se puede desarrollar una comprensión de la variabilidad del método -incluida la variabilidad del método de ensayo y de los materiales de referencia-, ayudando a comprender la variabilidad total del proceso de tal manera que pueda ser controlado y reducido cuando sea posible.

Como parte del proceso del ciclo de vida, el panel sugiere el establecimiento de un perfil del objetivo analítico (ATP, por siglas en inglés), que es similar al concepto de un perfil de calidad de un producto objetivo (QTPP, por sus siglas en inglés) y describe los criterios para obtener resultados reportables. Además, los autores del artículo proponen la aplicación de conceptos y herramientas de gestión del riesgo de calidad (QRM, por sus siglas en inglés) que van desde ICH Q9 hasta el desarrollo y validación de métodos analíticos (4). Las herramientas sugeridas incluyen herramientas de mapeo de procesos para comprender posibles fuentes de impacto a la calidad de los datos y herramientas de evaluación como control, ruido y técnica experimental (C, N, X). Los estudios de diseño de experimentos (DoE, por sus siglas en inglés) pueden utilizarse para evaluar las variables identificadas como experimentales (X) para entender los rangos aceptables para estas variables.

Para entender mejor los conceptos de QbD para el desarrollo y la validación de métodos analíticos, para este caso de estudio, las herramientas sugeridas en el artículo Stimuli se combinaron con la guía de ICH Q2 (R1) (5) y se aplicaron a la validación de estabilidad de un método por cromatografía líquida de alta resolución para el fármaco Protopam (Baxter) y cloruro de Protopam inyectable que cumplen con los estándares ICH Q3A (R2) e ICH Q3B (R2) para impurezas (6, 7).

Perfil del objetivo analítico
Cloruro de Protopam inyectable se utiliza como un antagonista de las anticolinesterasas y está indicado como un antídoto en el control de la sobredosificación de los fármacos a base de anticolinesterasa y el tratamiento de los envenenamientos resultantes de los pesticidas y productos químicos de la clase organofosforados que tienen actividad anticolinesterasa. Se suministra como un vial de dosis única de 1000 mg, que se reconstituye antes de la inyección (8). La dosis máxima diaria es de 8 g. Basándose en la dosis diaria máxima calculada, el método del fármaco debe tener un límite de cuantificación (LOQ, por sus siglas en inglés) ≤ 0,03% y el método del medicamento debe tener un límite de cuantificación (LOQ) ≤ 0.05%. Como el método debía usarse para el fármaco y el medicamento, el criterio de desempeño más crítico para el método era que la LOQ debía ser ≤ 0.03%, lo que equivale a ≤ 7.5 ng/mL para la solución experimental preparada como se describe en el método. Para cumplir con los criterios de desempeño, el ATP se estableció como la relación señal/ruido (S/R), para cada inyección de la solución LOQ (7.5 ng/mL) debe ser ≥ 10 y el porcentaje de desviación estándar relativa (RSD) para el área del pico en la solución LOQ debe ser ≤ 20%.





Desarrollo del método
El método experimental de la actual monografía USP para el cloruro de pralidoxima se utilizó como punto de partida para la optimización del método (9). Se investigaron longitudes de onda múltiples y se obtuvieron espectros UV-Vis de cloruro de pralidoxima y dos sustancias relacionadas. No hubo λmax común entre las tres sustancias relacionadas y el cloruro de pralidoxima; por lo tanto, la longitud de onda de detección de 270 nm especificada parecía ser la mejor opción para obtener una sensibilidad ideal. Se evaluaron volúmenes incrementados de inyección y se seleccionaron múltiples columnas. Se seleccionó un volumen de inyección de 50 μl y la columna Spherisorb ODS2 (Waters), 3 μm, 4,6 x 250 mm para el desarrollo del siguiente trabajo (Tabla I). Se realizó una evaluación preliminar del LOQ, repetibilidad, especificidad y linealidad en cuatro sistemas de HPLC y dos lotes de fase estacionaria.

Evaluación de riesgos y espacio de diseño analítico
Los posibles modos de fallo del método fueron examinados a través de discusiones con analistas experimentados. Se construyó un diagrama de espinas de pescado (Figura 1).

Las posibles causas de fracaso se evaluaron utilizando un modelo CNX (Tabla II) para identificar aquellas que pudieran ser controladas (C), aquellas que eran ruido (N) y aquellas que requerían experimentación (X). El mal funcionamiento del instrumento no se incluyó en el diagrama de espina de pescado o en la tabla. Debe ser controlado por los requisitos de adecuación del sistema.

Se llevó a cabo un análisis de efectos y modos de falla (FMEA, por sus siglas en inglés) utilizando las causas identificadas potenciales del modo de falla. Se utilizó una escala de 1 a 5 para clasificar la gravedad (S) de la falla, la probabilidad (P) de la falla y la probabilidad de que la falla se detectara (D) usando la guía de la Tabla III.

La asignación de riesgos se resume en la Tabla IV. El riesgo asignado a cada posible modo de falla se calculó como: Riesgo = Severidad X Probabilidad X Detectabilidad. Los modos de categoría C estaban todos relacionados con personas y no eran únicos en el método. Las fallas potenciales deben ser mitigadas por la capacitación, verificación, práctica de la buena distribución y otros aspectos de un sistema de calidad. La sección de precisión de la validación del método demostró que estas potenciales fuentes de falla fueron controladas en ese período de tiempo. Las posibles causas de falla identificadas como N se relacionaron con pequeñas variaciones en la muestra y la solución estándar, y fueron parte de la variabilidad a ser probada en la sección de precisión intermedia de la validación. Los modos de fallo X fueron clasificados en la Tabla V.


 

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