INVESTIGACIÓN ARBITRADA – ESPACIO DE DISEÑO Consideraciones estadísticas en el desarrollo del espacio de diseño Parte II de III

Stan Altan, James Bergum, Loru Pfhaler, Edith Senderak, Shanthi Sethuraman y Kim Erland Vukovinsky

La iniciativa de calidad para el Siglo XXI de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA busca un nuevo paradigma para la evaluación farmacéutica. El espacio de diseño y la estadística utilizada en este desarrollo juegan un papel importante. Este artículo es la Parte II de una serie de tres partes destinada a proporcionar respuestas concisas a preguntas hechas con frecuencia, relacionadas con los aspectos estadísticos de la determinación de un espacio de diseño como parte de las iniciativas actuales de calidad por diseño. Los autores discuten las herramientas estadísticas usadas en la planeación y estrategia experimentales y cómo evaluar el espacio de diseño resultante y su representación gráfica.

La Parte I de este artículo apareció en la edición del Pharmaceutical Technology  de julio del 2010 y discutió la planeación del diseño experimental (1). Este artículo, la Parte II, aborda el diseño y el análisis en el diseño de experimentos (DoE) estadístico. La Parte III, a ser publicada en la siguiente edición del Pharmaceutical Technology, abarcará la manera de evaluar un espacio de diseño.
El espacio de diseño es parte de la iniciativa de calidad de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA para el Siglo XXI que busca moverse hacia un nuevo paradigma para la evaluación farmacéutica según se describe en las guías de calidad Q8, Q9 y Q10 de la Conferencia Internacional de Armonización. Las estadísticas requeridas para el desarrollo del espacio de diseño juegan un papel importante en asegurar la robustez de esta estrategia.
Este artículo proporciona respuestas concisas a preguntas hechas con frecuencia (FAQs) relacionadas con los aspectos estadísticos de la determinación de un espacio de diseño como parte de las iniciativas de calidad por diseño (QbD). Estas FAQs reflejan las experiencias de un grupo diverso de estadísticos que han trabajado estrechamente con los ingenieros de proceso y los científicos en las disciplinas de química y desarrollo farmacéutico, enfrentándose con asuntos relacionados con el establecimiento de un espacio de diseño desde una perspectiva científica, de ingeniería y basada en el riesgo. Las preguntas 1 – 7 aparecieron en la Parte I de esta serie (1). Las respuestas que se dan aquí, a las Preguntas 8 – 22, constituyen información básica con respecto a las consideraciones y conceptos estadísticos y serán benéficas para un científico que trabaje para establecer un espacio de diseño en colaboración con un estadístico.

Diseño experimental estadístico
Las siguientes preguntas abordan tipos de experimentos y las elecciones de diseño apropiadas. La selección del diseño depende de la etapa de desarrollo, de los recursos disponibles y del objetivo del experimento. El tipo y tamaño del diseño para un experimento depende de qué preguntas necesitan ser respondidas por el estudio. En general, existen tres tipos de experimentos: experimentos de selección para seleccionar los factores para más experimentación o para demostrar robustez, experimentos de interacción para estudiar más las interacciones entre factores de interés y experimentos de optimización para trazar un mapa más cuidadosamente de una región de interés.
P8: ¿Por qué son engañosos los diseños de un factor a la vez (OFAT)?
R: La experimentación OFAT es efectiva si el error en la medición es pequeño cuando se compara con la diferencia que uno desea detectar y si los factores no interactúan entre sí. Si se viola cualquiera de las condiciones, la metodología OFAT requerirá más recursos (experimentos, tiempo, y material) para estimar el efecto de cada factor de interés. En general, las interacciones entre factores no son estimables con los experimentos OFAT. Incluso cuando no existen interacciones, un experimento factorial fraccional con frecuencia resulta en menos recursos y puede dar información sobre la variabilidad. Los experimentadores pueden ser capaces de estimar las interacciones basados en una serie de experimentos que no fueron originalmente diseñados para ese propósito, pero esta estrategia puede requerir un análisis estadístico más sofisticado.
P9: Si tengo un modelo basado en la comprensión mecanística, ¿Debo usar el diseño experimental?
R: El diseño experimental puede proveer un medio eficiente y efectivo para estimar los parámetros del modelo mecanístico. Además, el diseño experimental puede ser utilizado para minimizar el número de corridas requeridas para estimar los coeficientes del modelo. Debe conocerse la forma funcional subyacente de la superficie, incluyendo las interacciones, de manera que el interés se concentre en la estimación de los coeficientes del modelo. La variación aleatoria también debe ser estimada e incorporada dentro de los modelos mecanísticos; la incorporación del error se omite con frecuencia de estos modelos. La comprensión mecanística general puede ser utilizada todavía para seleccionar los factores para la evaluación, apoyar con la identificación de interacciones y asegurar que el modelo es apropiado. El diseño apropiado para lograr los objetivos listados anteriormente puede diferir de los diseños factoriales y puede resultar en niveles de factores que no están igualmente espaciados.
Otra ventaja de usar un diseño experimental es que puede ajustarse un modelo empírico a los datos y compararse con el modelo mecanístico como parte de la verificación del modelo (ver Preguntas 10 – 13).
P10: ¿Qué es un experimento de selección?
R: Un experimento de selección proporciona información amplia pero no profunda, y generalmente requiere menos corridas experimentales que un experimento de interacción u optimización. En general, un DOE de selección es más eficiente que cambiar un factor a la vez. Puede haber algún interés en estudiar las interacciones entre factores aunque esto no es habitualmente el punto central. Típicamente, se recomienda llevar a cabo una evaluación de riesgo para identificar factores potenciales para un estudio de selección.
Los experimentos de selección se utilizan con frecuencia para identificar cuáles factores tienen el mayor efecto sobre las respuestas1. Estos pocos factores significativos pueden entonces ser estudiados en un DOE posterior, más extenso. Otro uso para los experimentos de selección es demostrar que los factores no tienen cambio práctico en las respuestas a través del rango estudiado.
Los diseños utilizados en estos experimentos generalmente incluyen experimentos factoriales fraccionados o altamente fraccionados con cada factor en dos niveles (p.ej., diseños de Plackett-Burman). Los puntos centrales (es decir, cada factor se ajusta en el centro de su rango) se agregan frecuentemente para medir la variabilidad de la replicación y para realizar una prueba general de la curva sobre la región experimental.
Los límites del espacio de diseño pueden ser definidos utilizando un diseño de selección; sin embargo, puede no lograrse la comprensión completa del proceso estudiando los efectos principales, requiriéndose así un diseño de interacción u optimización. En algunos casos, el riesgo/beneficio puede no ser lo suficientemente grande para ir más allá de un diseño de selección.
P11: ¿Qué es un experimento de interacción?
R: Conforme el fenómeno científico subyacente se vuelve más complejo, así también sucede con el modelo matemático subyacente. El objetivo es estudiar las interacciones entre factores junto con los efectos principales. Una interacción entre dos factores significa que el efecto que un factor tiene sobre la respuesta depende del nivel del otro factor. Por ejemplo, el efecto del tiempo de mezclado sobre una respuesta puede depender de la velocidad de mezclado. Los diseños de interacción generalmente consisten en diseños experimentales factoriales o fraccional-factorial para evaluar los factores en dos niveles junto con un punto central replicado. Existen otros diseños que pueden evaluar las interacciones (p.ej., diseños desbalanceados producidos utilizando algoritmos D-Óptimos).
La ventaja de la familia de diseños factoriales, incluyendo los diseños de selección e interacción, es que pueden agregarse puntos adicionales al diseño para obtener más información acerca de las interacciones de manera secuencial. El análisis es bastante fácil y puede ser realizado por la mayoría de los programas estadísticos. Algunos diseños (p.ej., Plackett-Burman) parecen similares a los experimentos factoriales pero no tienen las mismas propiedades y no pueden ser fácilmente sumados de manera secuencial.
Los límites del espacio de diseño pueden ser definidos utilizando un diseño de interacción. Sin embargo, la comprensión completa del proceso puede no ser lograda estudiando solamente los efectos principales y las interacciones. En este caso, puede ser necesario un diseño de optimización.
P12: ¿Qué es un experimento de optimización?
R: Nuevamente, conforme el fenómeno científico subyacente se vuelve más complejo, de la misma manera también sucede con el modelo matemático subyacente. Los experimentos de optimización son usados para trazar un mapa de una superficie de respuesta para comprender las complejidades de los factores y sus interacciones, así como las no linealidades y su efecto combinado sobre las respuestas de interés. Estos experimentos pueden ser usados para encontrar la combinación de factores que pronostique la respuesta óptima (un máximo o un mínimo), para encontrar una región de posibles combinaciones de factores que pronostiquen resultados aceptables, o para pronosticar el desempeño del proceso en la región estudiada. Los experimentos de optimización son generalmente más grandes, requiriendo tres o más niveles para estimar términos cuadráticos o de mayor orden. Adicionalmente, pueden requerirse más niveles de factores para capturar la respuesta con más exactitud, especialmente en los casos en donde los rangos del factor son grandes. Los diseños comunes para los experimentos de optimización son el diseño central combinado, el de Box-Behnken, el de factoriales de tres niveles, o el de mezcla. El análisis de los diseños utilizados en los experimentos de optimización puede ser más complicado que los usados en los experimentos de selección.
P13: ¿Cuáles son las diferencias entre los experimentos de selección, interacción y optimización, y por qué escoger uno sobre el otro?
R: El tipo de diseño se selecciona con base en los objetivos experimentales, el número de factores, el tiempo y los recursos. La planeación es una parte crucial del diseño experimental. Según se discutió, los diseños de selección se utilizan generalmente para seleccionar unos cuantos factores significativos de muchos, para un estudio futuro más intenso o para respaldar una decisión acerca de la robustez para la combinación de factores en estudio. Los experimentos de interacción generalmente incluyen menos factores que los diseños de selección y resultan en más información acerca de los factores y las interacciones asociadas. Los diseños de optimización son utilizados para obtener un cuadro completo de los efectos de los factores más las interacciones, más cualquier curvatura o efecto cuadrático.
Los diseños factoriales alientan la experimentación secuencial. Por ejemplo, uno podría iniciar con un diseño de selección, escoger para crear un nuevo diseño de selección con diferentes rangos de factores, o aumentar a un diseño de interacción con corridas adicionales. Si es necesario, aumentar un diseño de optimización. Si los tiempos de los resultados no permiten este tiempo experimental incrementado, entonces puede ser más apropiado un experimento más grande.