Caracterización de la velocidad de desintegración de películas de hipromelosa y cápsulas

INVESTIGACIÓN ARBITRADA - EXCIPIENTES



Jin Zhao, Carol Mohler, Jaime Curtis-Fisk y Karen Coppens

Las propiedades de desintegración de biopolímeros de hipromelosa (HPMC) afectan directamente el perfil de liberación y la biodisponibilidad de los APIs. Aunque la HPMC está generalmente bien estudiado, la velocidad de desintegración de la HPMC sin agentes gelificantes u otros aditivos todavía no ha sido investigada. En este artículo, los autores investigan la velocidad de desintegración de la HPMC y películas de gelatina como una función del espesor de la película y la temperatura del medio y proponen un mecanismo para la desintegración de la HPMC.

El polímero de celulosa hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa o HPMC) se utiliza comúnmente en aplicaciones de formación de película, tales como cápsulas, recubrimientos de tabletas y bandas de película oral (1-5). La manufactura de cápsulas o de tabletas recubiertas para el análisis de desintegración puede ser un proceso que consume tiempo y que requiere grandes cantidades de material. Por esta razón, se utilizan típicamente las propiedades de moldes de películas para pronosticar el desempeño de la desintegración en aplicaciones de cápsulas o recubrimientos. Las propiedades de desintegración de estas películas independientes son particularmente importantes en la simulación de cómo se disolverá una tableta o cápsula en el estómago humano, intestino o boca porque las velocidades de desintegración afectan directamente el perfil de liberación y la biodisponibilidad de APIs encapsulados por la tableta o cápsula.

La velocidad de desintegración de las películas de HPMC ha sido bien documentada (1-5). La desintegración de cápsulas vacías de HPMC ha sido investigada por Chiwele, Podczeck, Sakaeda, El-Malah y Cole (6-10). Cole demostró que las cápsulas hechas de goma gelano como agente gelificante mostraban poca liberación de fármaco en condiciones ácidas (pH 0 1.2), mientras que otros varios investigadores mostraron que las cápsulas hechas con carragenina como agente gelificante tenían propiedades de disolución comparable a las cápsulas de gelatina (6-9). La desintegración de la HPMC sin agentes gelificantes u otros aditivos bajo condiciones variables, no obstante, no ha sido cuidadosamente investigada. Adicionalmente, el mecanismo subyacente de la desintegración de la película de HPMC no ha sido estudiado a profundidad. También es importante entender la influencia del espesor de la película y la temperatura del medio de análisis sobre la velocidad de desintegración de manera que los fabricantes farmacéuticos puedan usar la HPMC como material alternativo para la gelatina (11).

Materiales y métodos
Las películas evaluadas en este estudio fueron hechas a partir de HPMC de baja viscosidad (es decir, bajo peso molecular) (HPMC 2910, The Dow Chemical Company). La Tabla I lista las propiedades clave del polímero de HPMC. El análisis de desintegración también incluyó cápsulas de gelatina vacía y cápsulas de HPMC (Capsugel).



Preparación de la solución de HPMC. Las soluciones de HPMC fueron preparadas mediante la rápida dispersión del polímero de HPMC en agua caliente deionizada (> 80°C) contenida en un vaso de precipitados de 800 mL, equipados con un agitador de 3 hojas. La velocidad de rotación durante la adición del polímero se estableció para mantener un torbellino que continuamente extrajera el polvo del polímero en el agua (> 400 rpm). Después de la adición del polímero, las soluciones se cubrieron y se dejaron en agitación a 400 rpm durante 1-3 horas adicionales a temperatura ambiente. Las soluciones se almacenaron en un refrigerador durante toda la noche para permitir que se disiparan las burbujas de aire y, si era necesario, centrifugadas a temperatura ambiente durante menos de una hora para eliminar las burbujas restantes.

En algunos casos, se prepararon soluciones múltiples utilizando instrumentación robótica (ver Figura 1). En estos casos, el polímero de HPMC se dispensó en viales de 20 mL utilizando un robot para manejo de sólidos (Autodose MTM Powdernium, Symyx Technologies). El agua caliente deionizada (80°C) se puso en cada vial utilizando un robot para manejo de líquidos (Extended Core Module, Symyx Technologies) mientras se agitaba a 150 rpm con barras de agitación magnética. La agitación continua a 80°C y el uso de velocidades de agitación más elevadas (300 rpm) durante tiempos prolongados (1 h) dispersó el polvo y minimizó la agregación de partículas. La velocidad de agitación se incrementó a 500 rpm mientras la solución se enfriaba a 5°C. Las soluciones se almacenaron a 5°C durante la noche para completar la hidratación del polímero.

Moldeo de la película. Las películas (aproximadamente de 20 x 36 cm) fueron moldeados en sustratos de vidrio a temperatura ambiente utilizando una cuchilla (Gardco) ajustable de 8 pulg. (aproximadamente 20 cm). Se establecieron los micrómetros en varios espesores. La cuchilla se sacaba a una velocidad constante utilizando un aplicador automático de película (Elcometer 4340, Elcometer) con un ajuste de velocidad lento de 1. Antes de medir las propiedades de la película, éstas se dejaron secar al aire en un cuarto a temperatura constante (22°C y 50% de humedad relativa) durante dos días, se sacaron del sustrato y se les dejó equilibrar en el cuarto a temperatura constante durante por lo menos otro día.