Error analítico total en validación de procedimientos analíticos de productos farmacéuticos

Este artículo demuestra cómo se evalúan los conjuntos de datos de ensayo de un producto líquido formulado, un fármaco y una impureza, obtenidos de estudios combinados de exactitud y precisión, para calcular intervalos estadísticos (intervalos de predicción y tolerancia) y mostrar gráficamente el error analítico total a tener en cuenta para los errores sistemáticos y aleatorios.

Por Raphael Bar

INVESTIGACIÓN ARBITRADA

Raphael Bar

Este artículo demuestra cómo se evalúan los conjuntos de datos de ensayo de un producto líquido formulado, un fármaco y una impureza, obtenidos a partir de estudios combinados de precisión- y exactitud, para calcular intervalos estadísticos (intervalos de predicción y tolerancia) y mostrar gráficamente el error analítico total (TAE, por sus siglas en inglés) para tener en cuenta los errores sistemáticos y aleatorios. La inclusión de ya sea intervalos estadísticos o el TAE dentro de los límites de precisión exactitud permitidos es una indicación de una validación exitosa de las características del método de exactitud y precisión y exactitud. Posteriormente, eEste documento evalúa de manera subsecuente la capacidad de los procedimientos comunes de análisis farmacéutico para adaptarse al incluir TAE e intervalos estadísticos aceptables. Al considerar los valores típicos comunes de las desviaciones estándar (0.5–2.5% de desviación estándar relativa) de las pruebas cromatográficas y las especificaciones comunes (±2, ±5 o ±10 %) de los productos farmacéuticos, se muestra que se toma una parte sustancial de la tolerancia de la especificación. está ocupada ya sea por los intervalos estadísticos o por el TAE, particularmente en casos de especificaciones estrechas y procedimientos imprecisos.

Dos nuevos borradores de guías del Consejo Internacional para la Armonización (ICH, por sus siglas en inglés), uno dedicado al desarrollo de procedimientos analíticos para productos farmacéuticos (1) y el otro a su validación (2), introdujeron por primera vez el bien conocido concepto de error analítico total (TAE, por sus siglas en inglés), el cual debe tenerse en cuenta durante los estudios de validación de los procedimientos analíticos de productos farmacéuticos. Ambos documentos citan la siguiente declaración: “El error analítico total (TAE) representa el error general en el resultado de una prueba que se atribuye a la imprecisión y la inexactitud. El TAE es la combinación tanto del error sistemático del procedimiento y el error de medición aleatorio”. De hecho, los términos “error aleatorio”, “error sistemático” y “error general” ya están definidos en el vocabulario internacional de metrología (3). Además, este documento también menciona el "error total", el cual a veces se denomina vagamente "incertidumbre". Por lo tanto, uno puede preguntarse si TAE es sinónimo de "incertidumbre de medición (MU, por sus siglas en inglés)". La industria farmacéutica no suele evaluar ni informar reportar la MU de un resultado de prueba. Sin embargo, las dos guías ICH requieren que el químico analista considere las contribuciones del error sistemático y el error aleatorio para el error total (TE, por sus siglas en inglés) durante los estudios de validación de un procedimiento analítico que se utilizará para probar analizar un producto farmacéutico. Estas guías abogan por el uso de intervalos estadísticos (intervalos de predicción o de tolerancia) como una herramienta que refleja indirecta y simultáneamente tanto el sesgo como el error aleatorio. Por el contrarioEn contraste, este documento artículo complementa esta herramienta con una evaluación cuantitativa y gráfica explícita de cada componente de TE como se hace comúnmente en el mundo de las pruebas de laboratorio médico (4–7). Por lo tanto, los objetivos de este artículo son demostrar ejemplos de la aplicación de TAE en la validación de procedimientos analíticos de productos farmacéuticos y evaluar la capacidad de los procedimientos comunes en el análisis farmacéutico para contener el TAE dentro de las especificaciones de productos farmacéuticos.

Métricas de error total
Se sugirieron dos métricas que combinan los componentes sistemático y aleatorio, y se aplican comúnmente en las pruebas de laboratorio médico: TAE y desviación cuadrática promedio (RMSD, por sus siglas en inglés). De hecho, las autoridades reguladoras regulatorias imponen requisitos específicos para cualquiera ya sea de las métricas durante el proceso de validación o verificación de métodos de pruebaanalíticos de analitos en líquidos biológicos (5–7).

Error analítico total (TAE). El concepto de TAE fue establecido en 1974 en los Estados Unidos por Westgard, Carey y Wold para determinar tener en cuenta tanto la precisión como del sesgo de un procedimiento analítico en laboratorios médicos (4). Se presenta como una suma del componente aleatorio y el componente sistemático, el sesgo. Este último se calcula con la Ecuación 1 como la diferencia entre el promedio de mediciones repetidas y un valor objetivo, el cual puede ser un valor real, o el valor de un material de referencia certificado (CRM, por sus siglas en inglés), o un valor de concentración de referencia aceptable (C_ref). Este sesgo se vuelve veraz cuando se determina a partir de la diferencia entre el promedio de una gran serie de mediciones y un valor objetivo aceptado. El componente aleatorio se calcula como una desviación estándar de los resultados de las pruebas de muestra. La Ecuación 2 muestra que el TE es igual a la suma del valor absoluto del sesgo y un k múltiplo k de una desviación estándar poblacional σ del procedimiento.

Por lo tanto, si el sesgo y σ representan la veracidad y la desviación estándar de la poblacióndesviación estándar poblacional (σ), respectivamente, el TAE puede ser interpretado como una estimación de un límite superior en sobre el error total de una medición con un nivel de confianza seleccionado (k = 1.65 o 1.96, para un 95% de confianza unilateral o bilateral, respectivamente). Esto se ilustra en la Figura 1, la cual muestra la dispersión de mediciones repetidas realizadas en sobre C_ref(esquema A) y el TAE según la definición original de Westgard et al. (4) (esquema B). Las Enmiendas para la Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés) en los E.U.A. (6) regulan las pruebas de laboratorio de muestras humanas al recomendar límites de TE permisibles (TEA, por sus siglas en inglés) durante una validación o una verificación de los procedimientos de pruebaanalíticos, tal como TEA de 10% para colesterol total. De manera similar, en Europa, los límites de TEA para analitos en muestras humanas también se tabulan en el sitio web de la Federación Europea de Química Clínica y Medicina de Laboratorio (EDLM, por sus siglas en inglés) (7).

Desviación cuadrática media promedio de la raíz (RMSD, por sus siglas en inglés). Esta métrica fue sugerida en Alemania por McDonald en 2006 (8) para determinar tener en cuenta tanto la precisión como el sesgo de un procedimiento analítico en laboratorios médicos. Calcula el RMSD de n resultados de prueba replicados a partir del valor objetivo (p. ej., C_ref) o un valor de referencia aceptable (ver Ecuación 3). Reorganizar la Ecuación 3 para convertirla en la Ecuación 4 muestra la contribución combinada de los errores aleatorios y sistemáticos: