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Sep / Oct 2024 . vol. 20 / núm. 4
QbD para el desarrollo de procesos continuos de moléculas pequeñas
La fabricación continua y un enfoque de desarrollo de calidad por diseño son una combinación natural.
DESARROLLO
Cynthia A. Challener
La fabricación continua y un enfoque de desarrollo de calidad por diseño son una combinación natural.
La FDA, así como otras agencias regulatorias de todo el mundo, han estado alentando durante muchos años a los fabricantes de medicamentos a cambiar del procesamiento por lotes al procesamiento continuo debido a los numerosos beneficios que ofrece esta tecnología de fabricación. La FDA ha aprobado varios medicamentos de molécula pequeña, incluyendo productos novedosos que se desarrollaron inicialmente aprovechando el procesamiento continuo y productos existentes para los cuales una parte de su producción cambió de una operación por lotes a una operación continua. La pandemia de COVID-19 puso de relieve la necesidad de soluciones de fabricación que puedan ofrecer productos de mayor calidad de forma más confiable y eficiente. La fabricación continua es atractiva porque proporciona beneficios tanto de costos como de calidad y, de hecho, cumple con las iniciativas de la FDA enfocadas en diseñar calidad dentro de los procesos desde el principio, en lugar de depender predominantemente de pruebas de confirmación al final de una corrida de producción.
Muchas ventajas de la fabricación continua
El procesamiento continuo ofrece muchas ventajas con respecto a la producción por lotes, incluyendo mejor calidad, menores costos, mayor sostenibilidad, más flexibilidad y la capacidad de producir productos químicos novedosos a los que no se puede acceder en el modo por lotes (1–3). Se obtiene una mayor calidad del fármaco y/o del producto farmacéutico porque los procesos continuos operan en un estado estable óptimo con una formación mínima de subproductos o fallas de procesamiento, respectivamente. Esto se traduce en menos “lotes” perdidos, mayor confianza en el desempeño del producto, mayor eficiencia de fabricación y garantía de suministro para los pacientes.
Para fármacos, la química de flujo realizada en microrreactores permite la implementación de reacciones altamente exotérmicas y el uso de materiales peligrosos que podrían no ser posibles en el modo por lotes. Mayores purezas y rendimientos significan menores necesidades de purificación para una mayor eficiencia y un menor costo.
Tanto para fármacos como para productos farmacéuticos, generalmente son posibles procesos más cortos con menos pasos, lo que lleva a tiempos de procesamiento más cortos. Huellas más pequeñas y eliminación de la necesidad de tanques intermedios de almacenamiento y retención también contribuyen a costos reducidos. El procesamiento continuo también permite la flexibilidad de aumentar o disminuir la producción para satisfacer las demandas cambiantes del mercado, aumentando la seguridad de la cadena de suministro. El escalamiento (o la disminución) se puede lograr ejecutando el proceso durante un tiempo más largo (o más corto) en el mismo equipo, eliminando cualquier necesidad de optimización adicional del proceso en biorreactores más grandes.
La fabricación continua también respalda un enfoque de calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) para el desarrollo de procesos y aprovecha la tecnología analítica de procesos (PAT, por sus siglas en inglés) para monitoreo de la calidad en tiempo real.
A finales de 2021, la FDA había aprobado 10 solicitudes de fabricación continua, la mayoría para productos farmacéuticos de molécula pequeña. La primera aprobación se realizó en 2015. Sin embargo, en 2020, la agencia aprobó la primera solicitud para la producción continua de un API y el primer proceso continuo para un producto biológico (2).
Comprensión y control del desarrollo de procesos en el contexto de QbD y fabricación continua
El desarrollo e implementación exitosos de un proceso de fabricación continuo requieren una comprensión profunda del proceso, en particular cómo las condiciones cambiantes del proceso afectan la calidad del producto. Establecer el estado ininterrumpido óptimo en el que se debe ejecutar un proceso continuo no se puede lograr sin un conocimiento profundo del proceso. Entonces, el monitoreo en tiempo real es esencial para garantizar que se mantengan las condiciones óptimas del proceso.
De manera similar, el enfoque de QbD requiere una comprensión profunda del proceso y del producto (4,5). Este conocimiento se utiliza para establecer primero un perfil de producto objetivo de calidad (QTPP, por sus siglas en inglés) que garantizará la seguridad y eficacia para el producto farmacéutico final. Luego, durante el desarrollo del proceso, se identifican los atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés), o características específicas del producto farmacéutico y de la sustancia farmacéutica que impactan la calidad del producto. Los estudios de diseño de experimentos y modelado de procesos se pueden aprovechar entonces para determinar qué parámetros críticos del proceso (CPP, por sus siglas en inglés) específicos impactan los CQA. Luego se establece una estrategia de control para garantizar que esos CPP se mantengan dentro de límites aceptables, lo que lleva al desarrollo de un proceso altamente robusto.
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